如何筛查无症状亚临床动脉粥样硬化

普瑞德伊曼

心血管疾病带来的负担

最近著名作家Deepak Chopra博士在电视上说：“所有人都会被判死刑，唯一不确定的是时间和方式”。作为医生，我们能做的就是努力延迟患者死亡，尽力提高他们的生活质量，任何标榜可以阻止死亡的言论都是假的，因为很明显，唯一肯定的就是出生后的死亡。

导致冠心病和中风的动脉粥样硬化心血管疾病，在世界的许多地方仍然是发病率和死亡率的首位。全世界死亡人数近三分之一是由于心血管疾病（1999年为17万，预计2020年将达到2500万）。在美国，每33秒～37 秒就有一人死于心血管疾病或中风，每年的死亡人数超过癌症、呼吸系统疾病、交通事故和糖尿病的总和。约16万美国人有冠心病，每年近80万初发急性心肌梗死，43万复发（recurrent）心肌梗死，近80万初发或复发中风。据估计，2008年美国医疗保健系统用于心血管疾病的费用超过4000亿美元。虽然在过去的几十年里，我们见证了预防心血管疾病所带来的的显著益处（经年龄校正后死亡率显著下降）；但是，随着婴儿潮出生的一代人（baby boomers）的老去和肥胖与代谢综合征/糖尿病不断上升的趋势，在今后几十年中，我们可能会看到一个人力和财力的灾难性结局。因此，预防动脉粥样硬化心血管事件（心肌梗死、猝死和中风）仍然势在必行。

动脉粥样硬化是一种慢性免疫炎症疾病，其过程累及中型和大型动脉。该病往往始于童年和青春期，临床上经常处于休眠状态（clinically dormant），直到斑块破裂或斑块侵蚀，进而导致血栓触发的急性临床事件，才会被发现。2008年的一起新闻性事件（指Tim Russert死于突发性心血管事件），使无症状亚临床动脉粥样硬化筛查的战略价值和局限性成为关注焦点。心肌梗死和猝死（闭塞性动脉粥样硬化主要的心血管临床事件）作为突发事件首发的比例大约为40%～60%，美国每年有超过70万起这样的事件记录在案。筛查危险人群显然是重要的，执行和依从有效的预防措施可降低事件发生风险。对无症状患者行压力测试（Stress testing）来检测冠状动脉狭窄的流量限制的方法，不可能检出绝大多数危险个体，因为近70%急性冠脉事件源于冠状动脉病变，而在事件发生前，血液动力学变化或血流限制性狭窄并不显著。

Framingham危险评分（FRS）评估心血管事件：好，但还不够好

对于动脉粥样硬化心血管疾病相关的危险因素，Framingham研究提供了极有价值的重要信息。INTERHEART研究表明，近90%～95%人口（无论性别、年龄和地区）的心肌梗死的可归因风险(attributable risk，AR)与9种潜在的可调整危险因素相关，它们是：吸烟、Apo B/Apo A1值、高血压、糖尿病、腹部肥胖、心理社会因素、日常摄入的水果和蔬菜、无节制饮酒、过度锻炼。通过评估几个现成的临床和实验室指标（如年龄、性别、总胆固醇水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、吸烟状况和收缩压）的FRS，已被用来评估10年间隔分层的心血管事件发生率。根据美国NCEP/ATP III指南，层内发生率<10%为低危层，层内发生率>20%为高危层，10%<层内发生率<20%为中危层。以此方案为基础的NCEP还给出了个体血脂控制目标。然而，2003年的美国心脏学学院（American College of Cardiology）的巴夫斯达会议（Bethesda Conference），就动脉粥样硬化影像学检查，建议低危层改为层内发生率≤5%，中危层为6%～20%。

NCEP/ATP III指南采用的FRS有它的优势（相对简单、价格低廉和实用），但还不够好。FRS大大低估了终身风险，特别是对于只有一个10年危险模型的女性；其次是把高危人群归为低或中危层，或是把低危人群归为较高危险层。Karim等人进行了一项纳入498例不同族裔的无症状患者（包括男性和女性）是的调查，经FRS评估确定有312例（63%）为低危者，随后经无创性影像学检查，低危者中有214例（69%）有亚临床动脉粥样硬化证据，至少涉及3个血管床（冠状动脉、主动脉和颈动脉）之一。在该研究的亚临床动脉粥样硬化患者，有68例涉及到3个血管床，而FRS评估结果显示其中有35%为低危者，41%为中危者，只有23%为高危者。此外，Akosah等在一项研究中也指出FRS的缺陷，该研究纳入的222例患者（男性在55岁以下，女性在65岁以下），在3年时间内首发急性心肌梗死之前无任何症状。根据FRS评估结果，其中75%的患者“无资格”使用他汀类药物，因为目前的NCEP所建议的治疗强度要与基线的FRS匹配；结果还显示，少数冠心病患者与传统的危险因素无关；更重要的是，有相当大比例且至少有一个危险因素的冠心病患者的病情并没有再进展。此外，任何一个危险因素的暴露程度对动脉粥样硬化的严重程度的影响，有很大差异，可能涉及到其他已知或未知的遗传和环境危险因素和危险调节器（risk modifiers）。有相当数量的低危层妇女（FRS评估确定）有很高的终生危险。因此，很少有妇女达到降脂和阿司匹林起始治疗的门槛。另外，FRS没有纳入家族史和许多代谢综合征的组成部分，而后两者都是冠心病的重要危险因素。相当数量(>60%～70%)的突发性心血管事件发生在“低危”和“中危”层患者。Nasir等调查显示，无论性别，检出冠状动脉钙化（冠状动脉粥样硬化的标志）的年轻患者中有79%没有达到用药“资格”（根据NCEP-ATPIII指南）。即使有些患者获得“资格”，但其中很多患者并没有行降脂治疗，认为还没有发生临床事件，还没有必要进行强化管理。因此，NCEP/ATP III指南采用FRS，虽然对整体而言是合理，但对于特殊群体仍然不理想。

2007年，Ridker等在对妇女评估时引入Reynolds危 险 评 分（Reynolds Risk Score，RRS），该评估方法除了传统的危险因素，还纳入高敏C-反应蛋白（hsCRP）和早发冠心病家族史。具有较高精度的RRS，对FRS确定的中危层妇女进行评估，有30%被归到了低危层或高危层。在PHS研究（Physicians Heath Study）中应用RRS评估了10，724例健康的年龄在50岁以上的非糖尿病男性，随访10.8年，结果证明RRS预测危险的效力优于FRS。尽管如此，但两者都不够准确。另外，与FRS不同，在女性保健研究（Women's Health Study）和PHS研究之外，RRS尚未得到充分验证。

治疗所有人：何必还要筛选？

如果干预措施达到安全、价格低廉、易实施、高效、高依从性和停药率较低的要求，之前没有危险分层就广泛进行预防性干预措施（生活方式，药物）将是最恰当的。不幸的是，在现实世界不存在这种普遍有效、安全、廉价而且还要高依从性的预防措施。改变生活方式，虽然重要且有效，但是在大的范围内难以执行，因为社会、文化、经济因素和药物治疗限制了它的有效性。特别是降脂治疗，需要终身使用，同时还有医疗成本费用、对药物不耐受（较少见的更严重的副作用）以及较差的长期依从性（多学科治疗）；此外，药物疗法，特别是他汀类药物治疗，只涉及危险因素大约30%～50%，会留下大量的剩留危险（residual risk）。因此，我们必须继续寻求更好的方法来筛查此类危险人群，以便有针对性地进行强化预防措施；同时排除那些没有或极低危险人群，以避免终身药物治疗潜在的长期副作用以及随之而来的费用。

不幸的是，FRS只是部分达到这种要求，而生物标志物，特别是C反应蛋白和脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PL-A2)，可显著改善筛查方法，但对于临床预后价值不大，因此，目前为止还没有足够精确的方法可以显著提高FRS的筛查价值。有以下的观点合乎逻辑：并没有评估危险因素的简便工具，充其量只是与动脉粥样硬化心血管事件的存在和程度有一个温和的关系（高灵敏度、低特异性）。那么，在灾难性事件之前，我们能真正检测到动脉粥样硬化吗？

亚临床动脉粥样硬化的无创性筛查方法

用于亚临床动脉粥样硬化筛查的无创影像学技术有超声、冠脉动脉钙化扫描、冠脉动脉造影和磁共振成像。其中，超声（评估颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块）和CT（检测冠状动脉钙化）获得最广泛的研究，因为它们可提供动脉粥样硬化存在和发展程度的证据，所以有可能成为亚临床动脉粥样硬化筛查工具。

冠状动脉钙化积分（CCS）

已证实，CCS能准确确定动脉粥样硬化斑块的钙化程度并作钙化定量；大量多民族研究表明，无论性别，使用Agatston积分的CCS替代斑块负荷（plaque burden）测量，可提供强有力的独立的预后信息。并且这种功能用于FRS与hsCRP评估后，被大幅提高（表1）。Preis 等调查了Framingham Offspring Cohort研究中的3，529例无症状受试者，结果显示，CCS可用于评估个体风险，可对低危人群尤其是FRS确定的中危层人群，重新分类到较低和较高危险层（表2）。冠状动脉无钙化（CCS=0），虽不能排除非钙化斑块的存在，但几乎排除了严重冠状动脉粥样硬化；更重要的是，在随后的5年～10年中，无症状患者的心血管事件年发生率会很低（0%～0.6%），此发生率在Greenland的报告中较高。另外有一项重建层厚6mm（已知较3mm较易导致数据丢失）的研究，纳入了已发表的研究中的无症状受试者35，765例，结果显示，45%的冠状动脉无钙化者（N=16，106）的心血管事件年发生率只有0.027%。Blaha等对44，052例无症状受试者用冠状动脉钙化扫描，结果显示，CCS值为0的受试者（n=19，898）的10年全因死亡率为1%，CCS值在1～10者的死亡率增高2倍，CCS>10者的死亡率增高近9倍。对13项已发表的涉及64，873例无症状受试者的研究进行系统性回顾，随访4.25年，结果显示，CCS值为0的受试者（n=25，903）的心血管事件发生率为0.56%。Budoff等进行的另一项涉及受试者超过25，000例的研究，随访12年，结果显示，CCS值为0者的死亡率为0.4%。这些研究结果都强调一个事实，那就是，CCS值为0的无症状者有非常低的5年～10年的心血管事件危险和全因死亡率，这类患者不可能从降脂治疗或任何其他治疗闭塞性血管疾病的方法中获益。有趣的是，一项纳入900例糖尿病患者的研究结果显示，CCS值为0者的5年生存率为98.8%，并且，CCS值为0的糖尿病和非糖尿病者的生存率很接近（98.8%vs.99.4 %）。在另一项对2型糖尿病的前瞻性研究中，CCS <10者在接下来的2年中的事件发生率为0。此类低危者占无症状组群40%～50%，他们不可能从强化预防治疗中获益，仅需遵循健康的生活方式就可以不遗余力地避免降脂治疗带来的医疗成本和副作用。但是，必须指出，对于有心肌缺血临床证据的无症状患者，即使CCS值为0，也可能有较高的事件发生率（年发生率为3.6%）。这与冠脉造影观察到的结果一致，有6.0%～11.6%的受试者可能只有非钙化斑块（CCS时会漏检）。这可能不利于较年轻者，特别是女性。但这种可能性在无症状患者相当罕见。CCS值为0的无症状患者发生冠状动脉事件，除了考虑非钙化斑块的原因，还必须考虑其他不可预测的、与动脉粥样硬化无关的原因，如酷似心肌梗死的急性心肌炎、冠状动脉栓塞、误诊为急性冠脉综合征的冠状动脉夹层以及应激诱发（stressinduced）的急性心肌综合征。而这些都是没有任何检查可以预测到。

表1 来自不同族群的4组无症状受试者的CCS和校正后的冠心病事件发生率

表2 CCS对FRS确定的层内群体重新分类

颈动脉超声

颈动脉超声可检测颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和粥样斑块，它提供了另一个无创的、简单的且相对便宜的亚临床动脉粥样硬化或预测动脉粥样硬化的筛查工具。这项技术是安全的，不象冠状动脉钙化扫描，无辐射暴露危险。针对无症状者的前瞻性MESA（动脉粥样硬化多民族研究）的结果表明，CIMT大于同一年龄、性别和种族组的第75百分位数者，未来的心肌梗死、中风以及冠心病的死亡率增加，并独立于传统的危险因素（大多数研究结果显示）。此外，一些大型研究表明，在无症状者，应用颈动脉超声检测到的粥样斑块（指突向管腔内的局灶性动脉壁增厚超过1.5mm，或至少高出相邻区域血管壁50%），和心血管事件增加的相关性，与CIMT相当或高于后者。最近，Lorenz等人的一项荟萃分析结果显示，冠心病和心肌梗死事件增加的相对危险度RR为1.26；CIMT每增加1个标准差，中风事件危险增加1.32倍。

冠状动脉钙化扫描与颈动脉超声的预后价值的比较

一般认为，动脉粥样硬化是一种弥漫性或至少是一种多发性的过程，冠状动脉钙化扫描与颈动脉超声都可检测亚临床动脉粥样硬化。CIMT和CCS只适合个别群体，例如CCS值为0而CIMT异常或有颈动脉斑块者，以及CIMT正常、无颈动脉斑块而CCS>0者。最近的两项前瞻性研究比较了无症状受试者的CIMT和CCS增量的预后价值。Newman等人发现，对于70岁以上的成年人，CIMT和CCS对心血管疾病和冠心病的预测力相近，但就预测中风而言，CIMT较强。然而，Folsom等报道MESA的结果，表明CCS预测心血管事件强于CIMT。在校正传统危险因素之后，经对数-转换（log-transformed）测定后的CCS值，每增加1个标准差（SD），相当于心血管事件危险增加2.1倍； 在最大CIMT值上限，每增加1个标准差，相当于心血管事件危险增加1.3倍；必须注意的是，心血管事件和冠心病事件危险增加的相对风险度差异有统计学意义。CIMT预测中风较CCS强，说明中风和相关动脉区的关系更密切。此结果得到CCS的进一步证实（曲线下的钙化面积显著增加），同时CIMT还提供了一些额外价值。

基于影像学技术的亚临床动脉粥样硬化筛查

显而易见，两个主要的亚临床动脉粥样硬化血管床（冠状动脉和颈动脉），可以通过无创性影像学技术筛查。在特殊群体，这种评估方法细化了FRS，优于生物标志物（hsCRP和Lp-PL-A2）。大规模行亚临床动脉粥样硬化筛查方法要求达到简单、易获得、相对安全有效、有额外预测作用（个体可选择更优的强化治疗）、可排除极低危险层者（因为不可能从中获益）、较高的依从性并可不断调整风险干预。这些要求，CCS和CIMT符合很多但并非全部，特别是额外预测作用，尚未被随机对照临床试验证实，因此，在这个意义上说，一个纯粹的“陪审团”仍没有出现。但是，我们必须看到，NCEP指南采用以FRS为基础的管理，也没有类似的严格的临床试验证实，仅以观测数据为基础，但还是作为一个合理的筛查工具被接受了。

尽管随机临床试验证据不足，但整体的观察证据支持基于影像学技术的管理，因为：1）可预测我们正努力预防的疾病结局，这一点可能优于单纯地筛查危险因素，后者只在一定程度上有特异性，和疾病结局的相关性不大；2）对FRS确定的中低危层人群重新评估，以便更多患者得到强化治疗，降低降脂治疗的门槛，同时排除极低危险层群体，因为缺乏可能出现的短期获益；3）可能提高依从性以及不断完善风险干预措施；这两者的关系特别密切，因为对有效的预防治疗的长期依从性会有更好结局。

最近发表的5项研究（n=52，319）的荟萃分析（随机效应模型）结果显示，坚持他汀类（statin）药物治疗的患者平均只有65%。Kalia等人给505名受试者服用他汀类药物，随访3年，结果表明，CCS值在第一四分位数以下（0～30）患者组的药物（statin）依从性最低（44%），而基线CCS值在第四四分位数以上患者组的药物依从性为91%。在校正心血管危险因素、年龄和性别后，多变量分析显示，较高的基线CCS值和对他汀类药物的依从性强相关。最近，Taylor等人对年龄在40岁～50岁的无症状男性受试者（n=1,640）应用CCS，随后给予他汀类药物和阿司匹林治疗。该项前瞻性队列研究的随访时间长达6年，结果显示，冠状动脉钙化的存在可能对他汀类和阿司匹林的依从性增加3倍，并独立于NCEP提到的危险变量和基线时使用的药物。这些以社区为基础的未转诊（nonreferred）样本资料，强有力支持通过影像学技术完善对心血管风险的评估。应该指出的是，早期小样本随机试验没有显示CCS优于FRS；但是，该研究的样本量很小（450例受试者中只有66例存在冠状动脉钙化），整体危险率非常低，平均10年的FRS值只有5.8%。相反，Orakzai等人对980例受试者应用CCS，平均随访3 ± 2年，经多因素分析显示，基线时较大的CCS值与阿司匹林治疗、改变饮食和增加运动的起始治疗强相关。Wong等人表明，积极进行CCS是潜在的重要的降低风险行为，并独立于预先存在的冠心病危险因素。

因此，SHAPE（Screening for Heart Attack Prevention and Education）小组建议，虽然依据大量公布的观测数据为基础而不是随机对照试验，但是基于影像学技术来完善危险评估和管理的战略措施是一个合理的途径。该小组建议，无症状的年龄在45岁～75岁的所有男性和年龄在55岁～75岁的所有女性，需进行亚临床动脉粥样硬化的无创性影像学筛查，并排除极低危层人群。最近对达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）中的2，611例受试者（30岁～65岁）观察得到的结果，为SHAPE建议提供了有利的证据。根据SHAPE指南，对达拉斯心脏研究队列应用影像学技术，重新把35%～48%的受试者归类到较高危层，使他们有“资格”进行降脂治疗，重新分类后，如果1人获得新“资格”（降脂治疗），那么失去“资格”人数介于4.1和7.8之间（取决于使用CCS的门槛）。

任何大规模筛查方法都要重点考虑成本效益（cost-effectiveness）。针对无条件治疗所有危险因素（根据NCEP指南的治疗建议）的策略，和应用影像学技术（根据SHAPE组织建议）并预测检查费用和他汀类药物治疗费用的策略，最近Diamond和Kaul比较了它们的成本效益。结果表明，SHAPE采用的策略优于NCEP，还发现SHAPE小组分析认为无条件治疗最具成本效益。然而，Diamond和Kaul很快指出，如果SHAPE建议的策略能提高预防治疗的依从性，其成本效益可能超过无条件治疗。同样，Hecht指出，影像学技术的费用降至100元（而不是Diamond和Kaul假设的400元），将使以影像学为基础的治疗最具成本效益。暴露于X线有潜在危险，但实际上冠状动脉钙化描扫的辐射是小的（电子束CT为0.6～ 1.0mSv， 多 螺 旋 CT 为 0.9～ 2.0mSv）；尽管由于许多技术因素它可以相差10倍，但我们可以进行优化和标化以减少实际暴露于X线的辐射量。最近的一项分析表明，暴露于冠状动脉CT检查的中等辐射量（2.3mSv），有可能使终身患癌风险略有增加，但是，笔者认为，这取决于预测风险的方法，不同的方法可能会相差二分之一（更高或更低）。因此，冠状动脉钙化扫描构成患癌危险程度，有很大的不确定性，特别是较年轻人群不纳入考虑范围。

在FRS后进行亚临床动脉粥样硬化筛查是合乎逻辑的第一步，因为为了改善预后，需要确定“斑块是否存在”。但这不能成为最终的解决办法，因为斑块的量/体积（斑块负荷）和斑块的组成，有可能提供更多的重要预后信息，以及可能进一步提高无创影像学技术预测风险的敏感性和特异性。因此，评估斑块表型和基因型（其中的易损斑块有引起急性血栓事件的倾向）、斑块的组成/配置（活动性炎症、大的脂质核心、纤维帽变薄、内皮剥脱伴表面血小板聚集、正性重构、斑块内出血）、检测外周血中的生物标志物（有助于发现易损斑块），以及另外一些旨在解决具体动脉功能（动脉血管的舒张功能和顺应性）的方法，联合影像学检测技术，这样的一种多方位治疗方法，是目前正在实施的高危斑块新方案（High Risk Plaque Initiative），该方案可能为不久的将来提供有价值的新信息。

结论

虽然没有获得前瞻性随机对照试验（旨在证明基于影像学技术的危险评估方法在改善临床结局的有效性），但这种研究应该予以鼓励，大量的队列和前瞻性纵向观察数据支持选择性使用该方法，特别是对于FRS确定的中危层群体（图1）。因此，对于无症状亚临床动脉粥样硬化筛查，我们找到了办法而且应该筛查这类特定群体，因为：1）大量已发表的证据支持以影像学技术为基础的无创性危险评估方法，特别是在FRS确定的中危层，可能还涉及低危层群体；2）该方法的重新评估作用具有更好的匹配度（危险程度和相应的强化预防措施），有真正的临床价值和意义；3）先前的报告和新的证据表明，以影像学技术为基础的危险评估方法可以提高患者的依从性和完善风险调整干预措施。虽然，有数据支持颈动脉超声检查和冠状动脉钙化扫描的相对优势（两者都可作为筛查首选方法），但是，首选颈动脉超声检查是一个合理的替代方法，因为它安全无辐射，如果发现颈动脉斑块或CIMT明显增厚，就没有必要进一步检查；如果颈动脉超声检查正常，冠状动脉钙化扫描可能是合理的，因为一些患者的颈动脉超声检查结果正常，可能实际上有冠状动脉粥样硬化。

图1