健脾益气养血方配合 FOLFOX4化疗方案治疗大肠癌术后及对免疫功能的影响

陈 娟 徐 力 杨兴华 方明治 南京市中医医院肿瘤科(南京 210001)

中医作为治疗恶性肿瘤的重要手段,其对肿瘤有独特的认识和治疗方法。南京中医药大学徐力教授在多年的临床实践中发现大肠癌术后患者多以气血亏虚为主,而创健脾益气养血方,联合 FOLFOX4方案化疗对 Duke’s B期、Duke’s C期术后患者及 Duke’s D期姑息术后患者进行治疗,此方案耐受性好,安全性高,可为大多数病人接受,取得了较好的临床疗效。我们观察了其对大肠癌术后患者免疫功能、生活质量的影响,现报道如下。

临床资料 2008年 5月～2009年 1月 Duke’s B期、Duke’s C期术后患者及 Duke’s D期姑息术后患者 40例,中医辨证属气血亏虚证。其中男性 32例,女性 8例;平均年龄为 59.2岁;结肠癌 12例,直肠癌 27例,盲肠癌 1例,乳头状癌 5例,管状癌 29例,粘液腺癌 5例 ,其他病理类型 1例;Duke’s B期 15例 ,Duke’s C期 24例,Duke’s D期 1例;初治者 31例,复治者9例。按随机数字表进行随机分组,对照组及治疗组各20例。两组患者在性别、年龄、体重、原发肿瘤部位、病理类型及分期、初复治、KPS评分情况方面经 T检验及卡方检验,P＞0.05,两组病人无显著差异,具有可比性。

诊断标准 大肠癌临床病理分期标准:参照中国常见恶性肿瘤诊治规范及美国抗癌联合会(AJCC,2003)的大肠癌 TMN分期判定。气血亏虚证:(参照“十五”国家级规划教材《中医诊断学》、《中医内科学》拟定)主证:面色苍白或萎黄、神疲乏力、气短声低;次证:头晕、心悸、纳差、自汗;舌脉:舌淡或舌体胖大、苔薄白或苔少而润滑、脉细弱无力。判定标准:主证 3个或主证 2个加舌象;或主证 1个,次证 2个加舌象。

治疗方法 对照组:FOLFOX4方案:奥沙利铂(国药准字 H2000337)85mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL静脉滴注 2h,第 1d;亚叶酸钙(国药准字H32022391)200mg/m2加入生理盐水 500mL静脉滴注 2h,第 1、2d;5-氟尿嘧啶 (国药准字 H31020593)400mg/m2,静脉推注后续以 600mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL持续静脉点滴 22h,第 1、2d;每 2周重复 1次为 1周期,4周期后评定疗效。

治疗组:化疗方案同对照组。化疗间期以健脾益气养血方中药治疗。组方:党参 30g,白术、熟地、当归、白芍、鸡血藤、半夏、陈皮、鸡内金、黄精各 10g,生薏仁、淮山药、猪茯苓各 15g,山萸肉、仙鹤草、白花蛇舌草各30g,生甘草 3g。 1d1剂,煎取 300mL,分 2次服用,连服 8周。

疗效标准 临床疗效 治疗前后检测患者血清CEA、CA199水平及中医证候疗效。参照《中药新药临床研究指导原则》,根据大肠癌的临床常见症状(腹胀痛、腹泻、便秘、纳差、乏力、消瘦、恶心呕吐)分为 0级、I级 (轻度 )、 II级 (中度 )、Ⅲ 级 (重度 ),分别记为 0、 1、2、3分,治疗前后进行累积对比,按积分比法评价疗效。积分比=(治疗前总积分—治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效:70%≤积分比 ＜100%;有效30%≤积分比 ＜70%;无效:积分比≤30%。

生活质量 以 Karnofsky患者健康状况评分表为标准,治疗前后各评价 1次。提高 10分为改善,变化不超过 10分者为稳定,下降 10分以上者为恶化[1]。

免疫功能检测 治疗前后各记录 1次,于第 1周期前 1d进行第 1次测定,于 4周期化疗结束第 14d进行第 2次测定,每位患者共进行 2次。细胞免疫:检查外周血 T淋巴细胞亚群:CD3、CD4、CD8、CD4/CD8;B淋巴细胞亚群:NK细胞。体液免疫:检测血清免疫球蛋白:IgG、Ig A、IgM。NK细胞活性采用胞浆乳酸脱氢酶释放法,T淋巴细胞亚群、NK细胞百分数采用FACS-Galibur流式细胞仪,Simulsetv3.1分析软件。

毒副反应 毒副反应监测用药过程中有无异常反应,检查用药前后血、尿常规和肝、肾功能。

统计学方法 数据处理采用 SPSS13.0统计分析软件。采用 t检验及i2检验,等级资料采用 Ridit分析。

治疗结果 疗效评价 临床疗效:两组治疗前后血清 CEA、CA199水平见表1,中医证候疗效比较见表2。

治疗组治疗后 CEA、CA199水平均较治疗前下降(P＜0.05);对照组治疗后 CEA水平较治疗前变化不明显,CA199水平较治疗前下降(P＜0.05);但两组组间相比治疗前后均无显著差异(P＞0.05)。提示在本研究中健脾益气养血方配合 FOLFOX4方案化疗较单纯化疗治疗在降低肿瘤标记物 CEA、CA199方面无特殊优势。

表1 两组治疗前后肿瘤标记物的变化情况

中医证候改善情况 治疗组显效 8例,有效 11例,无效 1例,总有效率为 95%;对照组显效 2例,有效 8例,无效 10例,总有效率为 50%。差异显著,提示健脾益气养血方配合 FOLFOX4方案化疗可明显改善大肠癌术后患者的临床症状。

生活质量 两组治疗前后 Karnofsky评分:治疗组改善 4例,稳定 14例,恶化 2例;对照组改善 3例,稳定 12例,恶化 5例。两组组间经卡方检验,P＞0.05,无显著性差异。

免疫功能测定 分子免疫水平比较见表2,体液水平比较见表3。

表2 两组治疗前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞变化情况

治疗前两组具有可比性。治疗后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞组间比较均有统计学差异(P＜0.05)。

表3 两组治疗前后 Ig A、IgG、IgM的变化情况

治疗前两组具有可比性。治疗后两组 IgG水平均较治疗前明显升高;IgM水平治疗组显著升高(P＜0.01),对照组变化不明显,有统计学差异(P＜0.05)。两组 Ig A变化均不明显(P＞ 0.05)。

毒副反应 两组病例主要不良反应为恶心、呕吐、白细胞下降,均为 I～Ⅲ级,经确切概论检验法检验,P＞0.05,统计学处理无显著差异。

讨 论 大肠癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的健康。在我国,大肠癌的发病率和死亡率均居第三位[2],严重威胁着人们的生命。目前对大肠癌的治疗仍然以手术切除为主,术后辅以包括化疗、放疗、基因治疗、生物免疫治疗及中医药治疗等在内的内科综合治疗。近 40年中 5-氟尿嘧啶在大肠癌的化疗中一直占据着重要的地位,其单药有效率在 10%～15%[3,4];随后亚叶酸钙作为 5-氟尿嘧啶的生物调节剂与 5-氟尿嘧啶联合化疗使得大肠癌的化疗有效率提高为 23%左右,但是总生存率无明显提高,仍然维持在 12个月左右[4,5]。奥沙利铂为第三代铂类化合物,它与 DNA单链的特定位点结合,阻止 DNA复制,导致癌细胞死亡,与 5-氟尿嘧啶有协同作用,对肾脏无毒。奥沙利铂与 5-氟尿嘧啶 /亚叶酸钙联合应用的 FOLF OX4方案目前已被公认为大肠癌辅助化疗的标准方案,使大肠癌的有效率和总生存率均明显提高[6～9]。然而,众所周知,化疗在杀伤肿瘤的同时,也损害了机体的正常免疫。大肠癌的术后辅助化疗,常使细胞免疫功能抑制加重[10]。

大肠癌中医药治疗首重健脾。首先,本病病位在肠,与脾、肝、胆、肾等脏腑密切相关,病性总属本虚标实,而本虚又以脾虚津液耗伤为主。在本虚的基础上,患者易感受毒邪,毒邪内蕴,津伤则更甚,气机升降失常,诸多因素致脾肾受损,水谷精微不能运化输布,以致湿浊内生、毒瘀互结于大肠,故而发病。病程日久,迁延不愈,脾肾虚弱,津液耗伤,气血运行不畅,阻滞肠道,或情志不畅,肝气郁结,气滞血瘀,肠络瘀阻,使病情更趋复杂与严重。其次,脾为后天之本,气血生化之源,输布水谷精微津液于全身各个脏腑,故扶助正气必以健脾为主,方为救本之治。在大肠癌的治疗中,应“治病求本”,首重健脾,益气健脾,养阴生津,扶正固本,气充则血行,血行则瘀去,意在“助之使通”;脾旺贵在运而不在补,益气应以健脾为先,脾健则气旺、血充、津液足,黏膜得养;同时脾健则水谷化为气血精微,湿滞无以由生,气行、湿祛、瘀消,毒邪赖以存在的肠内微环境消失,加之健脾可增强机体免疫力,改善整体功能状态,加强肠黏膜自身的保护作用,利于炎症的消除。临床和实验研究结果显示,将健脾益气贯穿于整个治疗过程中,配合其他疗法,的确可以相得益彰。

手术为有创治疗,耗气伤血,术后患者往往出现气血亏虚症状,而化疗药物缺乏特异性选择作用,在杀伤癌细胞同时,也能杀伤正常细胞,耗伤正气,使气血亏虚症状进一步加重,故术后及化疗患者往往出现气血亏虚症状。健脾益气养血方,以党参与熟地相配,健脾益气补血,共为君药;白术协党参益气健脾,当归助熟地补益阴血,白芍养血敛阴,猪苓、茯苓、生薏苡仁、半夏、怀山药、陈皮健脾利湿,共为臣药;鸡血藤行气补血使补而不滞,鸡内金消食健脾,山萸肉、黄精滋阴补肾,仙鹤草、白花蛇舌草解毒抗癌共为佐药;甘草为使调和诸药。全方合用,标本兼顾,共奏健脾益气养血,益肾解毒利湿之功,对患者术后气血亏虚证有较好的疗效。

本研究显示,健脾益气养血方具有调节细胞免疫的作用,如升高 CD4+及 CD4+/CD8+比值,增强 NK细胞的杀伤活性,降低 CD8+表达,提高体液免疫水平,从多个环节调节机体的免疫失衡,提高了大肠癌术后患者的免疫功能。单纯治疗组却表现出细胞免疫应答的抑制,在化疗的同时服用健脾益气养血方能够减轻化疗对机体免疫功能的损伤,提高患者免疫功能。化疗对患者免疫功能可能存在有一定的抑制作用,而配合中药治疗对患者的免疫功能有保护作用,健脾益气养血方可提高患者的免疫功能。

[1] 孙 燕,周际昌.临床肿瘤内科手册 [M].第 4版.北京:人民卫生出版社,2003:576.

[2] 万德森.临床肿瘤学 [M].北京:科学出版社,2005:346-361.

[3] Cohen AM,Minsky BD,Schilsky RL.Cancer of the colon[M].Principles and Practice of Oncology.Philadelphia,Lippincott Raven,1997:1061-1125.

[4] Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project.Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:evidence in terms of response rate[J].J Clin Oncol,1992,10(6):896-903.

[5] LoBello L,PistoneG,Restuccia S,et al.5-fluorouracil aloneversus5-fluorouracil plus folinic acid in the treatment of colorectal carcinoma:meta-analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2000,38(12):553-562.

[6] De Gramont A,FigerA,SeymourM,et al.Leucovorin and fluorouracil with or without OX Aliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2000,18(16):2938-2947.

[7] Goldberg RM,Sargent DJ,Morton RF,et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin,irinotecan,and OX Aliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(1):23-30.

[8] Colucci G,Gebbia V,Paoletti G,et al.Phase III randomized trialofFOLFIRIversus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale[J].J Clin Oncol,2005,23(22):4866-4875.

[9] Tournigand C,André T,Achille E,et al.FO LFIRI followed by FOLFOX6or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:a randomized GERCO R study[J].J Clin Oncol,2004,22(2):229-23.

[10] 刘长安,孙 武,邵玉霞,等.大肠癌患者外周血 T细胞亚群和 NK细胞活性检测的临床意义[J].实用癌症杂志,2001,9(16):476-478.