ARB与ACEI联合治疗糖尿病肾病的临床观察

周冰宣 吴雄飞

(1.四川省宜宾市第一人民医院肾病内科 四川宜宾 644000; 2.重庆第三军医大学西南附属医院肾科 重庆 400038)

糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症,具有严重的危害性。作者自2003年10月至2009年10月联合应用血管紧张素ⅡAT1受体阻滞剂(ARB)与血管紧张素转换酶抑制剂(AGEI)治疗糖尿病肾病取得较好疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003年10月至2009年10月,我院共收治2型糖尿病患者105例。2－DM诊断符合1999年WHO诊断标准。其中男61例,女44例,年龄38～81岁。平均年龄54岁。DM病程3～19年。9个月内3次测定24h尿微量白蛋白(UAE),计算平均值,取UAE150～300mg/24h者为观察对象。近期均无使用肾毒性药物、高热、急性心衰、恶性肿瘤等病史。

1.2 随机分组

105例患者随机分成1、2、3，3组。1组42例,2组19例,3组44例,其年龄、性别、病程、及治疗前血压均值及UAE均值比较差异均无显著性(P>0.05)。

1.3 方法

3组在试验前均停用ARB及ACEI类药物进行1周,24h尿蛋白定量1.5～3g,HbA1C＜7%,血压110～150/80～102mmHg,血BUN、Cr、电解质值在正常范围内。然后1组服用洛丁新10mg/d,1周后加量至20mg/d;2组服用科素亚50mg/d,1周后加量至100mg/d;3组服用洛丁新10mg/d,1周后加用科素亚50mg/d。3组在治疗期间,给予饮食控制、口服降糖药物,每2周进行空腹、餐后2h血糖测定,控制空腹血糖7.2mmol／L以内,餐后2h血糖9.2mmol／L以内;治疗开始时每周测血压1次,1个月后改每个月1次,以收缩压不低于90mmHg,舒张压不低于60mmHg为限。治疗后3、6、9个月3次UAE测定,取平均值。

1.4 结果

105例患者有100例完成试验,1组有3例,2组有2例因无法联系退出试验。3组在治疗后尿蛋白和血压较前均有明显下降(P＜0.01),尤以ACEI与ARB联用组较单用ACEI或ARB组下降更明显(P＜0.05)。治疗前后相比P<0.01,与3组相比P<0.01;与2组相比P>0.05。3组治疗后血BUN、Cr、电解质均无明显变化,除有5例病人因故而退出试验外,未发现其他严重不良反应。治疗前后3组各项指标,见表1。

2 讨论

这是目前临床上常用的2类降压药物,其中具有代表性的药物包括ACEI类的开博通、洛丁新和ARB类的氯沙坦、缬沙坦等。由于这两类药物对血压、微量白蛋白尿、胰岛素敏感性和器官保护具有特殊作用,因此在糖尿病肾病治疗中的应用具有重要意义。应用ACEI及ARB治疗糖尿病肾病的疗效及合理应用已成为国内外医学界广泛关注的课题和研究的焦点。

ACEI的对抗RAAS机制主要通过:阻止angI转化成angII,抑制激肽酶与血管ACE降解缓激肽(BK),如此体内的BK及前列环素增多。在阻挡angII的升压效应的同时又可减少ECM沉积于肾小球,减少Nephrin丢失,保护肾小球足细胞,称之保护细胞,促组织修复。ARB则直接从ATR环节阻断angII与AT1R结合,即有更多的AT2R与angII结合,直接间接的保护肾脏和心血管系统。ACEI类药物的疗效是肯定的,现在广泛应用于心血管系统及肾脏疾病(CKD,DN)对多种因素导致的肾脏损伤均有肯定的保护作用。但长期服用所产生的“angII逃逸现象”(长期服用ACEI类药物组织局部和血浆中的angII水平会逐渐上升到服药前的较高水平)从而产生耐药性,降低ACEI的降血压保护肾脏的作用[1]。ARB类药物同样存在着不足。它特异性阻断AngⅡ与AT1受体的结合,同时ARB拮抗AngⅡ与AT 结合,必然导致AngⅡ蓄积[2],过多的angⅡ与ARB竞争作用于AT1而发挥部分作用,同时AngⅡ经过氨基肽酶作用转化生成的AngIV可通过AT4受体介导纤维化作用。因此,ARB对RAS阻断也不彻底。另外,ACEI和ARB的疗效还可能受组织穿透性和药代动力学特点影响。

传统的观点是作用机制相同的药物不宜联合应用,但一些临床随机对照研究又发现ACEI与ARB联合应用比单用ACEI或ARB效果更好。ACEI和ARB在阻断RAS的过程中均存在着不足,将ACEI与ARB类药合用以实行对RAS双重阻断,比单用ACEI或ARB带来更大的获益。本研究通过对微量尿白蛋白排泄率改变作为观察指标,最后治疗均有疗效。但ARB与ACEI联合应用对早期糖尿病肾病的治疗更优于单用ACEI组或单用ARB组。丹麦Peter Jacobsen等进行了一项随机双盲研究,旨在评估对于合并糖尿病肾病的1型糖尿病患者,同时应用ACEI(贝那普利)和ARB(缬沙坦)双重阻断RAS的疗效是否优于任一药物单独治疗。结果显示,与安慰剂组相比,贝那普利组、缬沙坦组、联合治疗组蛋白尿和血压均显著降低,其中,贝那普利和缬沙坦疗效相当,与单药治疗相比,二者联用还可使尿蛋白进一步减少43%,收缩压及舒张压进一步降低6mmHg和7mmHg。与单药或安慰剂组相比,肾小球滤过率的降低在联合治疗组是可逆的。可见,对RAS双重阻断可能对合并肾病的l型糖尿病患者的心血管和肾脏具有额外保护作用[3]。

糖尿病肾病导致死亡约占糖尿病病死率的27%～31%[4],ACEI和ARB不仅具有良好的降压作用,减少微量白蛋白尿,还能减少糖尿病大血管、微血管并发症的发生、发展,还可改善胰岛素敏感性,现在认为,ACEI通过抑制缓激肽裂解酶的活性,延长缓激肽作用时间,改善胰岛素敏感性方面发挥了重要作用。研究显示,缓激肽不仅可使血管扩张,还可促进骨骼肌在基础状态下摄取胰岛素刺激后的葡萄糖。ARB虽不影响缓激肽的代谢,但可减少骨骼肌微血管阻力,调节血流,改善胰岛素抵抗。如氯沙坦高血压患者生存(LIFE)研究发现,氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组相比,新发糖尿病的危险进一步下降25%(P<0.001),进一步提示ARB可能对糖代谢有益[5]。

表1 2组治疗前后UAE变化（mg/24h）

近年来,除AT1R、AT2R外,ATR家族的AT3R、AT$R的血管效应也有了探索。RAAS系统仍有很多问题需要解决。ACEI和ARB联合应用的肾脏保护作用得到了一些循证医学的证实,但这种保护作用是否独立于血压、蛋白尿及胰岛素抵抗等之外,我们并不十分清楚,这些问题如不解决,就不能指导临床上诸如糖尿病患者在无高血压、蛋白尿的情况下能否使用这些药物;在少量蛋白尿的情况下如何应用,剂量如何选择;长期应用的安全性及靶器官保护作用如何。可见,需要解决的问题还很多。

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[2]Garey RM,WangZQ,SiragyHM.Role ofthe angiotensintype 2 receptorinthe reguation of blood presure and renal function[J].Hypertension,2000,35(1):155～163.

[3]李学军.ARB与ACEI在糖尿病患者中联合应用的利与弊[J].药品评价,2009:135～137.

[4]Molney A,Tunbrdge WNG.Mortality from diabetic nephropathy in UK[M].Di.abetology,1983,25:26.

[5]俞茂华,丛丽.ACEI和ARB在糖尿病治疗中的作用[J].糖尿病之友,2004：24～24.