经皮射频消融与无水乙醇注射治疗合并肝硬化的小肝癌疗效比较的Meta分析*

卢冠铭,龚艺贞,黎乐群Δ

(1.右江民族医学院附属医院肝胆外科,广西百色533000;2.广西医科大学第一附属医院肝胆外科,南宁530021)

近5年来,有研究证明射频消融(radio frequency thermal ablation,RFA)治疗合并肝硬化的小肝癌(small hepatocellular carcinoma,SHCC)优于无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI),对小于或等于2 cm SHCC治疗,RFA与 PEI疗效相似;而大于2 cm SHCC治疗RFA优于PEI;能取得很高的肿瘤坏死率、生存率并减少局部肿瘤复发率[1-5]。那么,RFA治疗合并肝硬化的SHCC的疗效是否优于PEI,且这种优势主要发生于直径为多大的肿瘤?RFA能否完全取代PEI?为此作者收集了最近5年 RFA与经皮PEI治疗合并肝硬化的SHCC疗效比较的随机对照试验文献,并采用Meta分析评价两种治疗方法的疗效。

1 方 法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed(1966～)、EMBASE(1989～)、中国生物医学文献数据库(1980～)和Cochrane 2008图书馆临床对照试验资料库,检索截止日期为2009年6月,中、英文文献;英文数据库的主要检索词为“radiofrequency thermal ablation” 、“catheter ablation” 、“ethanol adminstation” 、“percutaneous ethanol injection” 、“ liver neoplasms” 、“ hepatocellular carcinoma” 、“ablation”;中文数据库主要检索词为“无水乙醇注射”、“经皮射频消融治疗”、“肝细胞癌”、“肝癌”、“肝肿瘤”。此外,作者还对原文及综述所列出的参考文献进行手工检索。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)入选研究主题和方法相似,比较PEI和RFA治疗合并肝硬化的SHCC疗效的RCT;对于样本人群有重叠的则选择最近发表的一篇,研究对象的性别、年龄、肿瘤大小、肝功能情况及肿瘤标记物AFP水平差异均无统计学意义,治疗周期至少4周,总病例数至少30例;(2)合并肝硬化的SHCC诊断依据为病理诊断和CT或M RI诊断;入选标准包括肝肿瘤数目1～3个且直径小于3 cm或单个小于或等于5 cm,肿瘤部位离门静脉主干或胆囊1 cm以上,无血管侵犯或远处转移,肝功能Child-pugh分级为A或B级,PLT＞50×109/L,两组患者术前均未接受其他肿瘤治疗;(3)入选研究PEI和RFA的短期疗效评定通过B超或CT检查评估其肿瘤坏死情况,长期结果评定应包括总体生存率、局部肿瘤复发情况、无瘤生存情况和并发症;(4)入选所有文章的随访情况文献直接或间接提供综合的统计指标,入选研究有明确的随访截尾时的存活例数或有清晰的局部肿瘤复发曲线或生存曲线。

排除标准:(1)非随机对照试验(not randomized controlled trials,NRCTs);(2)研究中患者具有以下特点:肝功能Childpugh分级为C级;既往有HCC治疗史;肝肿瘤数目大于3个或单个直径大于5 cm,肿瘤部位离门静脉主干或胆囊1 cm以内,有血管侵犯或远处转移;严重的肝肾功能不全;心肺功能不全及终末期肿瘤患者;(3)从文章中无法得到统计指标者。

1.3 文献评价与资料提取及分析 由2名评价者独立根据预定的纳入标准筛选文献。纳入研究的方法学质量采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6条质量评价标准。资料提取包括:研究作者、发表时间、平均年龄、例数、是否具有连续性、是否使用盲法、干预措施及其结果等将PEI与 RFA作过独立的对比研究。对生存率曲线数据采用grafula3.0软件收集。

Meta分析使用Hazard Ratio工作表计算研究的生存率曲线中的危险比(hazard ratio,HR)对死亡风险进行分析,使用Stata9.0统计软件中的比值比(odds ratio,OR)、相对危险度(Relative risk,RR)及其95%可信区间(confidence intervals,CI)表示合并统计量分别对肿瘤坏死率、肿瘤局部复发率进行分析。用χ2检验来检测研究间的异质性,若异质性检验结果P＞0.10,说明没有异质性,采用固定效应模型;若 P≤0.10,则研究间存在异质性。当试验结果存在异质性时,采用随机效应模型,进行敏感性分析,分析其造成异质性的原因,如某些可能影响结果的重要因素,如研究设计类型的不同、研究质量的差异等,通过剔除一些可信度差的项目,以观察同质性和合并结果是否发生变化,从而判断结果的稳定性和强度。由于入选研究少于8个,不再绘制漏斗图分析有无发表偏倚。

2 结 果

2.1 研究的特点、质量评价 初检相关文献77篇(英文43篇,中文34篇),按纳入标准共纳入5个 RCTs[4-8],共754例合并肝硬化的SHCC患者(其中RFA组354例,PEI组400例),RFA组与 PEI组患者的年龄、性别、肝功能、AFP水平、肿瘤直径及数目等差异均无统计学意义。其研究特点、采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6条质量评价标准量表进行评分:所有入选研究的分配序列生成、分配隐藏、盲法设定均恰当,结局数据完整并选择性报告,但没有提供其他偏倚来源,评分均为4分。其中Lin2004采用了高剂量和常规剂量PEI与射频治疗比较,认为高剂量和常规剂量PEI治疗合并肝硬化的SHCC疗效无差别[6,8],为增加样本含量,将常规剂量和高剂量两组纳入PEI组分别与RFA组对比。Lin2005比较了RFA、PEI及经皮醋酸注射 3种方法治疗SHCC,本文只选取了RFA与PEI比较的相关资料。纳入研究的5个RCTs都提供了肿瘤坏死率,4个RCTs提供1、3年无瘤生存率曲线和(或)1、3年局部肿瘤复发率曲线,其中 Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008四个研究提供了总的生存率曲线图,Lin2004、Lin2005、Brunello 2008 3个研究还比较了 RFA 与PEI治疗不同直径肿瘤的生存率及肿瘤复发率或危险比,Shiina2005还比较了RFA与PEI治疗单发或多发肿瘤的生存率及肿瘤复发率。纳入研究患者基本情况具体见表1、2。

表1 纳入研究基线及干预措施

表2 纳入研究干预结果情况

2.2 疗效及安全性比较

2.2.1 肿瘤的坏死率比较 本课题纳入的5个RCTs都比较了RFA和PEI引起肿瘤坏死率,采用OR固定效应模型(异质性检验P=0.281)分析;RFA和PEI治疗合并肝硬化SHCC坏死率比较,差异有统计学意义(OR5.21,95%CI 2.670～10.169,P=0.000),见图 1。说明 RFA组坏死率高于PEI组。

图1 RFA与PEI治疗合并肝硬化的SHCC肿瘤坏死率比较

2.2.2 生存、死亡风险情况的比较 纳入的5个 RCTs中Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008 4个 RCTs提供了总的生存率曲线图。对生存率曲线采用 Hazard Ratio Microsoft Excel工作表计算研究的 HR,采用固定效应模型(异质性检验P=0.591)分析,RFA和PEI两种方法治疗合并肝硬化的SHCC后死亡风险比的合并效应量,结果显示两种方法治疗后死亡风险比较差异有统计学意义,死亡风险比分析(HR 0.635,95%CI 0.483～0.835,P=0.001)。说明RFA组死亡风险比PEI组低,而生存情况与死亡风险成反比,说明 RFA组生存情况比PEI组好。

2.2.3 1年和3年局部肿瘤复发率比较 本研究纳入的5个RCTs都比较了RFA和PEI治疗合并肝硬化的SHCC 1年和3年局部肿瘤复发率情况(其中Lencioni2003只提供1年和2年复发率);对1年局部肿瘤复发率采用 RR固定效应模型(异质性检验,P=0.510)分析,两种方法治疗合并肝硬化的SHCC 1年局部肿瘤复发率合并效应量,结果显示两者合并效应量比较差异有统计学意义(RR 0.620,95%CI 0.447～0.859,P=0.004)。说明RFA组局部复发风险率比PEI组低。同样,对3年局部肿瘤复发率采用 RR固定效应模型(异质性检验,P=0.875)分析,两种方法治疗合并肝硬化的SHCC的3年局部肿瘤复发率合并效应量,结果显示两者合并效应量比较差异有统计学意义(RR 0.823,95%CI 0.737～0.919,P=0.001)。说明 RFA组局部复发风险率比PEI组低。

2.2.4 并发症和死亡原因 RFA比PEI并发症发生率稍高,与文献报道相符[5-6]。因样本量极少,未进一步统计分析。死亡原因与疾病本身有关,与操作无关,主要为肿瘤进展、肝功能衰竭、食管胃底静脉出血等。

3 讨 论

PEI最早只用于治疗不能耐受手术的合并肝硬化的SHCC患者,然而部分NRCTs证明 PEI治疗SHCC尤其是小于或等于2 cm者能获得与RFA相似甚至更好的疗效[7-8]。最近Huang等[9]证明了PEI能取得与手术治疗相似疗效。当然PEI在局部治疗肝癌方面有一些缺陷:如不能使直径大于3 cm SHCC瘤内间膜破裂而降低灭瘤力,在有微转移灶时PEI不能完全提供在肿瘤的周围约2 cm以上的安全环[8];而且不易控制无水乙醇的流向,易损害门脉、胆管等结构。而射频治疗通过产生能量诱导肿瘤发生凝固性坏死,在肿瘤周围的血管组织可凝固形成一个直径为3.5～5 cm的反应带,使之不能继续向肿瘤供血,这可能有助于消灭未发现的微转移灶,又能防止肿瘤细胞转移。同时,对针道进行高能量快速烧灼,避免了肿瘤细胞沿针道转移播散和穿刺引起的出血。这正好弥补PEI治疗的不足。

本课题通过对5个RCT s[1-5]的肿瘤坏死率、死亡风险率、局部肿瘤复发率进行Meta分析显示,RFA比PEI治疗合并肝硬化的SHCC疗效更佳,表现为两组引起的肿瘤局部完全坏死率均大于90%,RFA组坏死率高于PEI组;同时RFA组死亡风险率比PEI组低,证明 RFA较 PEI提高了1～3年生存率;并且RFA组局部复发风险率比PEI组低。另外纳入研究中有Lin2004、Lin2005 2篇按不同的肿瘤直径进行了疗效比较,作者认为RFA比PEI治疗合并肝硬化的SHCC疗效优势可能发生在对肿瘤直径为2～3 cm合并肝硬化的SHCC的治疗[2-3],结合美国肝病研究协会(AASLD)2005年[7]和美国国家综合癌症网络(NCCN)2008年肿瘤临床实践指导推荐:对小于2 cm SHCC治疗,选择 RFA与PEI均可;而大于2 cm SHCC治疗RFA优先于PEI使用。因样本量小,未进一步对并发症、死亡原因以及肿瘤直径小于或等于2 cm、单发或多发肿瘤合并肝硬化的SHCC的疗效进行合并比较和Meta分析或系统评价。对直径小于或等于2 cm肝硬化SHCC,RFA与PEI治疗总体效果可能相似的结果需慬慎对待。作者认为对单个肿瘤直径小于或等于5 cm或肿瘤数目1～3个且直径小于3 cm的SHCC尤其是伴肝硬化者、不适合手术者的治疗RFA应优先PEI使用。

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