三维适形放疗联合XELOX方案同期化疗复发直肠癌疗效分析

任 涛,谭榜宪,柳 弥,陈晓品

(1.川北医学院附属医院肿瘤科,四川南充637000;2.重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016)

近10年来,直肠癌的化疗取得了很大进展,尤其是奥沙利铂和伊立替康等细胞毒药物的应用,患者的生存率得到明显提高[1]。希罗达(通用名:卡培他滨)是一种新型口服剂型氟嘧啶氨基甲酸酯盐,是在细胞内激活的口服型细胞毒性药物。希罗达加奥沙利铂(XELOX)方案是目前国际上治疗结直肠癌研究中的一大热点。但关于术后复发直肠癌采用三维适形放射治疗(放疗)联合XELOX方案同期化疗的报道尚少。本文回顾性分析2004年1月至2008年1月采用三维适形放疗联合XELOX方案同期化疗的51例术后复发直肠癌患者病历资料,并探讨其疗效和影响预后的因素,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组资料来源于重庆医科大学附属第一医院肿瘤科和川北医学院附属医院肿瘤科,共51例(重庆医科大学38例,川北医学院13例);2006年1月以后入组有19例;男30例,女21例,年龄30～66岁,中位年龄53岁;均行根治性手术治疗,其中低分化腺癌29例,中分化腺癌15例,高分化腺癌7例;手术后 TNM 分期:T1期 5例、T2期 18例、T3期 28例;N09例、N128例、N214例;M 均为 M0。既往放、化疗方面:所有患者均接受了化疗,方案为FOLFOX4,疗程3～6周期;32例患者接受了总剂量50 Gy术后盆腔放疗,19例没有接受术后放疗。癌胚抗原(CEA)值升高大于或等于10 ng/L的患者35例,正常和升高小于10 ng/L的患者16例。磁共振成像(M RI)、CT证实盆腔局部复发,均无远处转移。复发时间间歇3月到 3年不等。

1.2 治疗方法 XELOX方案同期化疗:希罗达1 000 mg/(m2◦d),饭后 30 min口服,每天 2次,连用两周;奥沙利铂130 mg/m2,第1天,静脉滴注2 h,每 3周重复。放疗的第1、4周同步化疗;放疗结束后休息 3～4周开始行2～4个周期相同方案的辅助化疗,希罗达改剂量为1 200 mg/(m2◦d)。放射治疗:靶区勾画定义为盆腔增强CT扫描所见肿瘤为大体肿瘤体积(GTV),临床靶区(CTV)多数为在GTV的基础上左右外放0.5 cm,腹背方向和头脚方向放1.0 cm;处方剂量以90%等剂量线包绕CTV,常规分割(2 Gy/d,每周1～5),总剂量 66～70 Gy。注意膀胱、股骨头、子宫、小肠等重要部位的限量要求。

1.3 疗效评定 近期疗效评价:按照WHO实体肿瘤近期疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),CR+PR为有效率。总体生存时间(OS):指化疗开始至死亡时问。复发时间:指直肠癌首次治疗完成后间隙大于或等于3个月盆腔内新出现病灶。神经毒性评定标准:按奥沙利铂(LOHP)专用神经毒性分级标准分为Ⅰ～Ⅲ级进行评估。

1.4 统计学处理 生存分析用Kaplan-Meier法,多因素分析应用Cox回归模型;其他计数资料采用 t检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访 随访日期截止于2009年1月30日,失访1例,随访率为98.0%(50/51)。

2.2 近期疗效 51例患者中,CR 16例(31.4%),PR 30例(58.8%),有效率为 90.2%,SD 3例(5.9%)和 PD 2例(3.9%)。

2.3 生存分析 全组 1、2、3年总生存率分别为86.3%、62.7%、25.5%,中位生存时间 28.7个月,生存曲线见图 1。Cox回归模型回顾性分析性别、年龄、肿瘤分化,原发肿瘤T、N分期,既往盆腔是否接受过术后放疗、CEA值和复发时间等多因素对患者预后的影响,分析结果显示肿瘤复发时间(χ2=17.93,P＜0.000 1)、T分期(χ2=9.71,P=0.001 8)是复发直肠癌患者的独立预后因素。

图1 生存曲线图

2.4 不良反应 不良反应主要以手足综合征和消化道反应发生率较高,但多为Ⅰ～Ⅱ度;其他不良反应主要有白细胞减少、神经毒性(表1)。全组患者皆能很好耐受,无治疗相关性死亡。

表1 不良反应发生情况分度(度)

3 讨 论

放疗联合同期化疗是肿瘤治疗的研究热点,其生物学基础主要有增效作用、预防抗治疗的肿瘤克隆出现、立体的联合治疗等,从而达到提高肿瘤局控率,减少远处转移率的目的。

直肠癌术后容易盆腔复发,是导致治疗失败的根本原因之一。复发直肠癌的治疗也就成为了肿瘤临床工作者的研究难点,采取何种治疗模式最佳尚在探索之中。杨强等[2]报道46例术后复发直肠癌患者行再次手术治疗,取得了较好的疗效,1年生存率达到77.78%。关于XELOX方案对中晚期结直肠癌的治疗,结果显示疗效显著[3-4],是目前的研究热点。但放疗同时加用XELOX方案同期化疗对复发直肠癌的疗效怎样尚不清楚。作者回顾性分析了三维适形放疗联合XELOX方案同期化疗51例复发直肠癌患者临床资料,结果显示:CR 16例(31.4%),PR 30例(58.8%),有效率为 90.2%,SD 3例(5.9%)和PD 2例(3.9%);1、2、3年总生存率分别为86.3%、62.7%、25.5%,中位生存时间 28.7个月。比曹京旭等[5]报道单独三维适形放疗治疗术后复发直肠癌的1、2年生存率(41.1%、11.8%)和中位生存时间12.3个月明显要高;而与胡建斌等[6]报道立体定向放疗联合FOLFOX4同期化疗术后复发直肠癌的1、2年生存率(86.9%和50.2%)和纪卫等[7]报道的同步三维适形放、化疗直肠癌术后复发的1、2年生存率(88.7%和67.8%)相当。可见,三维适形放疗联合XELOX方案同期化疗复发直肠癌疗效显著,究其原因,作者认为可能有以下几方面因素:(1)放、化疗的协同作用以及化疗新药希罗达与奥沙利铂的协同作用,这种时间和空间的联合、局部和全身的联合治疗,能更好地控制肿瘤细胞生长。(2)采取了三维适形放疗技术,2 Gy/d常规分割的照射方式,在更好地符合肿瘤细胞的“4R”生物学效应、提高肿瘤局部总剂量的同时,大大降低了周围重要组织器官的受照剂量,提高了肿瘤控制率和患者的生活质量。本组资料表明,通过三维适形放疗技术很大程度地降低了Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应的发生,总发生率11.8%(6/51),而且没有Ⅳ级胃肠道反应发生。(3)良好的依从性,亦是很重要的一个方面;希罗达作为一种口服用新药,具有更多临床优势,特别对于那些体质弱,不能耐受强力化疗或难以承受长时间输液的复发直肠癌患者是一种更好地选择。金晶等[8]研究Ⅱ和(或)Ⅲ期直肠癌根治术后希罗达同步放、化疗发现,希罗达的剂量限制性毒性为1 600 mg/(m2◦d)。本组病例同步化疗方案中希罗达给药剂量为1 000 mg/(m2◦d),剂量适中,所有患者均能很好地耐受。

预后因素方面,柳巍等[9]研究发现,Duckes分期、淋巴转移和治疗方式是影响结直肠癌预后的独立因素。宋永文等[10]报道了分期、病理等因素是预后的主要因素。作者回顾性分析51例患者的性别、年龄、肿瘤分化、原发肿瘤 T、N分期、既往盆腔是否接受过术后放疗、CEA值和复发时间等多因素对患者预后的影响,结果显示肿瘤复发时间(χ2=17.93,P＜0.000 1)、T分期(χ2=9.71,P=0.001 8)是复发直肠癌患者的独立预后因素。

综上所述,三维适形放疗联合XELOX方案同期化疗术后复发直肠癌疗效值得肯定,基于是回顾性分析,其结果有待进一步的随机对照研究证实。肿瘤复发时间、T分期是复发直肠癌患者的独立预后因素。

[1]Punt CJ.New options and old dilemmas in the treatment of patients with advanced colorectal cancer[J].Ann Oncol,2004,15(10):1453.

[2]杨强,王劲松,余正,等.直肠癌术后局部复发的预防和治疗[J].重庆医学,2009,38(5):519.

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[6]胡建斌,孙晓南,杨起初,等.立体定向放疗联合FOLFOX4化疗治疗无法手术的复发性直肠癌的近期疗效观察[J].实用肿瘤杂志,2007,22(6):506.

[7]纪卫,朱琳燕,方坚强.同步三维适形放化疗直肠癌术后复发的疗效观察[J].实用肿瘤学杂志,2006,20(6):487.

[8]金晶,李晔雄,刘跃平,等.Ⅱ和(或)Ⅲ期直肠癌根治术后卡培他滨同步放化疗Ⅰ期临床研究[J].中华肿瘤杂志,2006,28(5):393.

[9]柳巍,聂绍发,陈继贵,等.370例结直肠癌患者预后影响因素及预后预测分析[J].中华流行病学杂志,2007,28(7):700.

[10]宋永文,钱立庭,李晔雄,等.直肠癌的预后因素和治疗失败原因分析[J].中国肿瘤,2006,15(7):484.