红霉素肟合成工艺改进

近年来，罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素在医药领域应用广泛。作为合成以上药物的中间体，红霉素肟具有重要工业应用价值。近年来，红霉素肟的合成工艺水平不断提高，生产原料由初期的红霉素碱[1]改为价格低廉的硫氰酸红霉素[2]，红霉素转化率提高到95.8%、纯度提高到92%以上，基本满足了生产的需要，但仍存在生产周期长、收率不稳定等问题。

为此，作者进行了大量的实验研究，确定了影响红霉素肟的收率和纯度的关键因素，优化了工艺条件，并成功进行了公斤级制备。

1 实验

1.1 试药、试剂和仪器

硫氰酸红霉素(红霉素A含量76%)，河南九州药业公司。

冰乙酸、三乙胺、盐酸羟胺、氢氧化钠、甲醇均为分析纯。

SPD-10Avp型高效液相色谱仪(日本岛津)，PHS-3C型酸度计。

1.2 方法

1.2.1 原料预处理

将硫氰酸红霉素于50℃干燥4 h，测干燥失重≤1.5%；将盐酸羟胺于50℃干燥4 h，测干燥失重≤1.0%；三乙胺、冰乙酸重蒸。

1.2.2 液态缓冲盐的配制

将三乙胺和冰乙酸混合(产生大量热量)，降温至室温，调pH值(如为酸性用三乙胺调节，如为碱性用冰乙酸调节)至7.0～7.2，即得到液态缓冲盐，室温下为无色澄清液体。

1.2.3 肟化

取液态缓冲盐，加盐酸羟胺72 g，搅拌均匀，滴加三乙胺调pH值至6.7～6.9，加入硫氰酸红霉素100 g，搅拌，于50℃保温反应20 h。

1.2.4 结晶

向肟化反应液中加入甲醇40 mL，搅拌均匀，降温至20℃，离心过滤，滤饼加甲醇200 mL，搅拌均匀，用2 mol·L-1NaOH溶液调pH值至11，滴加纯化水，析出结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤，真空干燥，得红霉素肟。

2 结果与讨论

2.1 液态缓冲盐用量对反应的影响(表1)

表1 液态缓冲盐用量对反应的影响

从表1可以看出，液态缓冲盐用量越大，单位时间内反应进行得越彻底，红霉素肟收率越高；但液态缓冲盐用量超过200 g时，红霉素肟收率变化不大。因此，确定液态缓冲盐最佳用量为200 g。

2.2 原料水分对反应的影响(表2)

表2 原料水分对反应的影响

从表2可以看出，严格控制水分可以提高红霉素肟的收率和纯度。因此，原料需经干燥处理。

2.3 反应温度对反应的影响(表3)

表3 反应温度对反应的影响

从表3可以看出，随着反应温度的升高，红霉素肟的收率和纯度都有提高；但反应温度超过50℃后，红霉素肟纯度有所下降。因此，确定最佳反应温度为50℃。

2.4 讨论

据文献报道[3]，推导红霉素A肟化反应机理可能是：红霉素A的9-位羰基在酸性环境中质子化，然后发生亲核加成反应和中间过渡态脱水，生成目标产物。如果这个机理成立，使用极性较强的溶剂应该可以促进反应进行。作者查阅有关文献[4]，发现所有的红霉素肟合成方法都使用甲醇、乙醇或异丙醇等醇类溶剂，尚无使用其它种类溶剂的报道。此外，反应过程中采用缓冲体系保持pH值6.5～7.0可以有效降低红霉素A的酸性降解。综合考虑，作者设计了一种兼具较强极性和稳定的pH缓冲性能的室温液态缓冲盐，同时具有加快反应速度和控制pH值的作用。以其作为反应溶剂，在严格控制反应体系水分的情况下，解决了生产周期长和收率不稳定的问题。为红霉素肟的合成工艺设计提供了一种新的思路。

3 结论

以硫氰酸红霉素为原料、液态缓冲盐为溶剂制备了红霉素肟，确定红霉素肟的最佳合成工艺如下：液态缓冲盐用量200 g、反应温度50℃、原料总水分≤4.0%，此时红霉素肟的收率为71.3%、纯度为92.8%。

参考文献：

[1] 汪松美,储金宇,吴春笃. 红霉素A制备红肟的研究[J].安徽化工, 2006,32(3)：21-22.

[2] 李峰,陈辉. 红霉素肟合成工艺研究[J]. 河南化工, 2008, 25(8)：26-27.

[3] 石岩,钱国华,梁建华,等. 红霉素肟合成反应研究[J].合成化学, 2001,9(2) ：172-174.

[4] 姜华,许青青. 红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺[J].化工生产与技术, 2008,15(3)：13-15.