2-氯烟酸的合成

2-氯烟酸又名2-氯尼古丁酸，化学名称为2-氯-3-吡啶甲酸，具有特殊的生理活性，是一种重要的医药和农药中间体，可用于生产农用除草剂、杀虫剂、医药抗菌剂等。此外，2-氯烟酸的衍生物众多，其应用范围涉及精细化工产品链以及有机电合成等新领域，因此具有潜在的研究价值和广阔的应用前景[1]。

已报道的2-氯烟酸合成路线有如下几种：(1)烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法；(2)氰基乙酸乙

酯氯化法[2]，即丙烯醛经迈克尔加成，成环后再水解；(3)烟酸经双氧水氧化、氯化、水解法[3]；(4)3-氰基吡啶经氧化、氯化、水解法；(5)2-氯-3-甲基吡啶氧化法。

上述工艺路线各有优缺点，其中路线(3)和(4)是目前研究的重点，进展很大。作者以价廉易得的3-氰基吡啶(Ⅱ)为起始原料，经氧化、氯化和水解反应合成了2-氯烟酸(Ⅰ)，并优化了各步反应的条件。

合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

3-氰基吡啶，工业级，济南裕兴精细化工有限公司；硅钨酸盐(SW)，自制；其余试剂均为化学纯。

YRT-3型熔点仪；AVATAR 360FT型红外光谱仪(KBr压片)；LC-20AT型液相色谱仪；MALDI-TOF型质谱仪。

1.2 方法

1.2.1N-氧化-3-氰基吡啶(Ⅲ)的合成

在反应瓶中加入250 g(410 mmol)3-氰基吡啶(Ⅱ)、催化剂SW 1.0 g和水90 mL，搅拌使其溶解，于70℃滴加30%双氧水12 mL(即双氧水与3-氰基吡啶的摩尔比为1.2∶1.0)，滴毕，于70℃反应8 h。降至室温，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色晶体353.2 g，收率94.2%、m.p.254～255℃(文献[4]收率80.1%、m.p.255～256℃)。

1.2.2 2-氯-3-氰基吡啶(Ⅳ)的合成

搅拌下，于10℃将324.0 g(200 mmol)化合物Ⅲ加到100 mL三氯氧磷和40 mL五氯化磷的混合液中，于40℃反应2 h后再于60℃反应2 h。减压回收溶剂，残余油状物加入冰水中，析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得淡黄色固体425.4 g，收率93.0%、m.p.105～106℃(文献[4]收率93.0%、m.p.107～108℃)。

1.2.3 2-氯烟酸(Ⅰ)的合成

在反应瓶中加入氢氧化钠溶液(5.0 g氢氧化钠溶于30 mL水)和413.9 g(100 mmol)化合物Ⅳ，搅拌下于70℃反应5 h。用浓盐酸调pH值至4～5。抽滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶，得白色固体114.1 g，纯度99.5%(HPLC)，收率90.5%(文献[4]收率94.5%)，m.p.175～178℃。IR，υ，cm-1: 3425，3098，1721，1581，1261，1068，771，716，541；ESI-MS,m/z：158.3([M+H]+)。

2 结果与讨论

2.1 N-氧化-3-氰基吡啶的合成条件优化

2.1.1 反应温度(图1)

图1 反应温度对N-氧化-3-氰基吡啶收率的影响

反应温度是影响氧化反应的关键因素之一。温度高则反应速度快，但温度过高会导致双氧水分解，不利于产物收率的提高。由图1可见，反应温度以70℃为宜。

2.1.2 反应时间(图2)

图2 反应时间对N-氧化-3-氰基吡啶收率的影响

由图2可见，反应时间以8 h为宜。

2.2 2-氯-3-氰基吡啶的合成条件优化

氯化反应的重点是反应温度，如果反应温度过高，将发生6-位取代，致使2-氯-3-氰基吡啶的收率与纯度降低。实验发现，采用梯度升温，先于40℃反应、再于60℃反应能使反应更彻底，并有效避免6-位取代副产物的生成，且纯度较高。

2.3 2-氯烟酸的合成条件优化(图3)

图3 反应温度对2-氯烟酸收率的影响

温度对水解反应影响较大。反应温度过低，水解速度很慢；反应温度过高又容易生成烟酰胺。由图3可见，反应温度以70℃为宜。

3 结论

以3-氰基吡啶为原料，经氧化、氯化和水解反应合成了2-氯烟酸。最佳反应条件为：3-氰基吡啶投加量410 mmol，n(H2O2)∶n(3-氰基吡啶)=1.2∶1.0，在硅钨酸盐催化作用下于70℃氧化反应8 h；采用梯度升温方式氯化，先于40℃反应2 h，再于60℃反应2 h；于70℃水解反应5 h。2-氯烟酸的纯度为99.5%，总收率达77.2%。该法不仅反应条件温和、原料易得、后处理简便；并且以水替代了有毒的苯为溶剂，实现了三氯氧磷的回收套用，减少了废酸的产生。总收率大幅提高(文献[5]收率仅45.3%)，适于工业化生产。

参考文献：

[1] 聂文娜. 2-氯烟酸合成工艺研究[J]. 河北化工, 2006, 29(10): 14-15，18.

[2] 魏顺金, 吴会梅, 翟巧丽，等. 成环法合成2-氯烟酸[J]. 河北化工, 2004, 27(4): 23-24.

[3] 张敏, 魏俊发, 王彰九. 2-氯烟酸的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2004, 35(5): 267-268.

[4] 李文, 许朝阳. 精细化工中间体2-氯烟酸的合成[J]. 安徽化工, 2008, 34(4): 33-35.

[5] Taylor E C, Crovetti A J. Pyridine-1-oxides. I. Synthesis of some nicotinic acid derivatives[J]. J Org Chem, 1954, 19: 1633-1640.