全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病21例临床分析

葛洪峰 袁钟 李旭 段永建 高玉花 宋华勇 翟彦杰 时磊

APL是急性白血病(AML)中第一个成功使用靶向治疗的白血病亚型，预后较好，CR后可提高存活率。本病病情凶险，许多患者因出血等并发症死于CR前期。全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)两者单独用药治疗APL取得了很高的缓解率,但获得CR所需时间较长，平均约45天。一些基础研究表明[1～3]，ATRA与As2O3均可诱导PML-RARα融合蛋白调变/降解，ATRA与As2O3之间不存在交叉耐药，在某种程度上表现为协同增强的作用。两药联合应用可根除小鼠APL模型的白血病细胞克隆，其疗效较单用ATRA或As2O3者更为显著。本研究应用ATRA和As2O3联合治疗初发APL,并与单用ATRA和As2O3比较，以观察联合用药在初发APL患者的应用价值。

1 研究对象与方法

1.1 对象 本研究选择自2006年4月～2008年12月，来自河南大学第一附属医院、遵义医学院附属医院住院的初发APL患者96例。对可研究的96例患者进行分析。其中ATRA组43例，As2O332例，ATRA加As2O3组21例。男55例，女41例，年龄16～70岁，平均年龄32岁。各组在年龄、性别、临床特征等方面的差异均无统计学意义。患者心、肺、肝、肾功能正常。96例患者均符合FAB标准急性非淋巴细胞白血病(ANLL)-M3型。三组患者的白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、骨髓早幼粒细胞数(MPC)检查资料差异无统计学意义。96例患者68例行PML-RARα融合基因检查，全部阳性。

1.2 方法 ATRA治疗组：ATRA 45mg/(m2·d),分3次口服；As2O3治疗组：0.1%As2O310ml/d，用10%葡萄糖500ml稀释,每天1次静脉滴注；ATRA加As2O3组:0.1%As2O310ml/d，用10%葡萄糖500ml稀释，静脉滴注，同时应用ATRA25mg/(m2·d)，分2次口服。以上治疗如患者能够耐受直至CR结束诱导缓解治疗，如不能耐受可减量或短期停药，最长不超过60d。

缓解后的治疗：APL一旦CR，给予柔红霉素45mg/(m2·d)×3d或去甲氧柔红霉素10mg/(m2·d)×3d；阿糖胞苷100mg/(m2·d)×7d巩固4疗程。然后予ATRA加甲氨喋呤(MTX)、六巯基嘌呤(6-MP)维持治疗。

病情观察：每日观察患者生命体征及病情变化。血常规检查隔日1次，每周查肝肾功能、心电图。密切观察出凝血指标的变化，如有异常，及时应用新鲜冰冻血浆、Fg、凝血酶原复合物等治疗。对于并发感染的患者给予抗感染治疗，Hb＜60g/L输注红细胞，PLT＜20×109/L时输注血小板。WBC＞10×109/L时加用柔红霉素(40mg/d，连用2～5d)。患者如出现维甲酸综合征(RAS)时暂停用维甲酸，并用地塞米松、利尿剂等对症治疗。

1.3 不良反应及评价 毒性评价根据WHO标准

1.4 疗效标准 疗效标准参照文献[4]

1.5 统计学处理 用SAS统计软件处理数据，计量资料用Wilcoxon scores检验，率的比较用Kruska-Wallis检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 对比3组患者的CR率、早期死亡率以及达到CR所需时间。早期死亡定义为在治疗后20d内的死亡。3组CR率差异无统计学意义(P＞0.05)，但联合治疗组明显缩短了达到CR所需的时间(均P＜0.05)。三组早期死亡率差异均无统计学意义。ATRA组和As2O3组在达CR所需时间上比较差异无统计学意义(P＞0.05) 。三组患者临床疗效比较见表1。

表1 三组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 不良反应 ATRA加As2O3组和ATRA组在皮肤反应、头痛的发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，但比As2O3组高(P＜0.05)。3组在肝功能损害、消化道症状、呼吸困难、水肿的不良反应方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 随访 随访至2009年2月，随访时间为4～28个月，20例完全缓解患者无一例复发。

3 讨论

APL是AML中的一个特殊亚型。95%以上APL患者有t(15;17)染色体易位，产生嵌合基因PML-RARα，编码PML/RARα融合蛋白[5]。我们观察的96例患者中68例行PML-RARα融合基因检查，结果均阳性。PML/RARα融合蛋白可能是ATRA和As2O3临床治疗作用的共同靶点；Gianni等[6]和Rego等[7]认为两者具有协同作用，两种药物联合应用可增强各自诱导细胞分化凋亡的能力；两种药物没有交叉耐药作用，且可促进相互之间的敏感性。谭映霞等[3]报道，两药联合诱导细胞分化和凋亡的能力均强于As2O3或ATRA单独用药。动物实验结果也显示ATRA和As2O3联合应用可以根除白血病细胞克隆[8]。本研究中ATRA和As2O3两药联合治疗初发APL比单独应用ATRA、As2O3CR率高、早期死亡率低。与单药组相比，ATRA和As2O3联合治疗组获完全缓解所需的时间明显缩短，显示了联合用药的优势。这与两药联合应用可以更快地降低异常早幼粒细胞数量，更早地减轻了炎症反应、纠正了凝血障碍有关[9]。有研究证实，白血病达到CR所需的时间越短，其后接受强化治疗获得持续缓解的时间就越长，长期无病生存率就越高[10]。提示接受ATRA和As2O3联合诱导治疗的APL患者可能获得更高的长期无病生存率。但有待进一步观察验证。另外，ATRA和As2O3两者联合应用是否增加毒性也是临床需要考虑的问题。本研究显示两者联用并不比单独应用增加毒性。且出现的不良反应大多是可以控制的。

综上所述，ATRA联合As2O3治疗初发APL可获得完全缓解的时间明显缩短，不良反应无明显加重，初步显示两药联合应对于初发的APL患者具有良好的前景，至于联合用药能否提高APL患者CR率、降低早期死亡率及长期疗效如何，尚待扩大样本量进一步研究。

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[6]Gianni M,Koken MH,Chelbi-Alix MK,et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenicresistant NB4 cells[J].Blood,1998,91(11):4300-4310.

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[10]姚尔固,徐世荣,董作仁.新编白血病化疗学[M].天津:天津科学技术出版社,1999.