中成药质量标准局限性探讨

万仁甫 肖宏浩 曾一心

（江西中医学院药学院，江西 南昌市 330004）

《药品管理法》第32条第1款指出“药品必须符合药品标准”。第48、49条规定“药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的情形为假药；药品成分的含量不符合国家药品标准的，为劣药”。由此可见，国家药品标准是药品质量评价中的法定依据。

1 中成药标准的特殊性

中成药区别于化学药的一个重要特征是成分的非单一性，即由多种成分组成，不像化学药那样由结构清晰、成分单一的化合物组成。而实际成分的非单一性只是中成药区别于化学药的表象，其内在源于其成分的不可控性，进而产生成分定量甚至定性的困难。中成药组方多为复方，方中包括多味药，每味药含有多种成分，并且在制剂过程中多味药混合在一起还会发生可逆或不可逆的化学反应。复杂的成分，难以确定的有效成分使得中成药标准的制定具有一定的难度。

因为成分的非单一性，对于中成药来说，国家药品标准只能是做出合格药品判断的必要条件，而不是充分必要条件[1]。因为中成药药品标准不可能将药品中所有物质列为检验项目，而只是保证药品安全、有效前提下，在必要、可能的范围进行指标性成分检测。然而，仅仅以指标性成分的含量测定作为基本衡量依据的药品检验结论从理论上在判断药品是否合格上缺乏可靠性，甚至有可能被检验报告的结论所欺骗、蒙蔽。

中成药标准中处方和制法是其必须项目。由于标准中的指标性成分的含量测定只能有限地对中成药质量进行判断，所以必须从生产工艺方面来加以弥补。因此，在标准中对制法做出规定是必要的。而化学药品标准中则没有制法项目。部分中成药药品标准不能完全控制和反映药品质量，仍需要靠监督投料、控制生产工艺的办法控制药品质量。

2 现有中成药标准的局限性

长期以来，我国对中药材、中药饮片和中成药的质量控制一直停留在经验鉴别和靠社会道德约束的层面。自古有云：“丸、散、膏、丹，神仙难辨”。虽然中药标准化工作一直得到各方面的重视，但由于中成药本身的特点，中成药质量标准存在的问题仍然较为突出。现阶段的中成药质量控制模式基本上是借鉴化学药品质量控制的模式，借助于文献报道选定制剂制备所用中药材中的某一有效成分、特征成分或指标成分，建立以光谱、色谱为主的检测方法来实施[2]。这种唯有效成分或指标性成分倾向的药品标准仍然存在较大的局限性。

2.1 中成药药品标准的理论缺陷

由于中成药检验的项目主要是指标性成分，而中成药成分众多，即使检验符合药典要求，也就说药品检验报告合格，并不能说明该中成药就是合格且符合疗效预期的药品。该检验项目的设立只能表明，当该检验项目不合格时，可以判断该药是不合格的，即假药或劣药。在某种情况下，即使符合药品标准的规定，也不能保证其质量。如使用霉变变质中药材生产的中成药，药材中的部分化学成分已经发生变化，但由于中成药质量标准仅对指标成分进行检测，其检验结果并不一定不符合药品标准规定。

药品注册标准是国家药品标准之一。制定药品注册标准是基于药品注册申请人的研究资料和国家对于药品上市的基本要求，或者是允许已上市药品继续生产、使用的基本规定。然而当生产工艺、原料、辅料、包装材料、关键人员等要素发生变化时，其药品注册标准相关项目则可能发生变化。如果仍然以原有检验项目是否合格作为判断药品质量的依据时则可能出现误判。

2.2 中成药药品标准的格式问题

据专业文献显示，中成药药品标准多少存在如下问题：①功能主治描述不规范：病证不分，用词不规范；功效描述不严谨，治疗范围过于宽泛；注意事项不够全面等。②制剂工艺简单或无描述，检测项目少，相当数量的品种无专属性鉴别，更无含量测定，难以控制其质量。③由于技术原因，有部分品种重复收载和同方异名或同名异方问题。④部分品种处方、制法、规格等项目不全或未收载[3]。

制法（生产工艺）是中成药药品标准的特点，化学药品标准中没有生产工艺规定。但是，相当数量的中成药标准没有规定生产工艺，即使规定了生产工艺的，也有不少生产工艺不能执行。这是因为药品生产企业因生产设备不同难以执行统一的规定，标准的起草者往往根据自己的生产设备制定工艺条件，而其他药品生产企业难以与其完全相同，即使是起草标准的药品生产企业，由于设备的变更，也难以按照原标准规定的生产工艺执行。例如，丸剂生产大多换为挤丸机生产，加蜜的量和传统工艺是不同的；此外，片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂因提取设备不同，提取物收得率亦不相同，按照生产工艺规定加入固定比例的辅料量则制成量不同，难以达到相同的片重、粒重或者袋重（颗粒剂）规格。

2.3 中成药质量标准不能直接评价疗效

从整体上看，中成药标准技术水平含量仍然偏低。质量控制的目标是保证药品的安全和疗效，而现阶段的中成药质量标准并不能完全达到这一最终目的。对于组成药物多，成分极其复杂的中成药，很难用其中一味药的某个化学成分的作用来阐述其药效；同样，也很难用其中一个或几个有效成分的含量来控制中药制剂的质量。仅仅依赖中成药标准来进行的质量控制方法欠完善，也不符合中医的整体思想。

标准中的检测项目缺乏专属性。专属性系指在诸如杂质、降解产物、辅料等其他成分可能存在的情况下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。目前，在中成药的国家药品标准中仍存在着相当数量的品种无专属性的成分鉴别，即使部分药品标准有相应的成分鉴别项目，但其设置的具体成分鉴定的项目数量一般极少能超过五个以上，较多的仍是不专属的理化指标鉴别。由于有效成分不清，在制定检测项目时便出现了指标成分，并且指标成分的选取还存在着一定的随意性。加之，一般中成药的质量标准中含量测定控制的指标成分含量仅占制剂总固体含量的百分之几、千分之几甚至更低。这样含量测定指标的选择并不是有效成分，仅是指标成分而且含量偏少，对质量控制的作用有限[4]。

中成药国家药品标准无专属性的成分鉴别，若单独以鉴定样品是否含有规定成分作为判定假药的唯一依据，这样只会为非法分子假冒不需进行成分鉴别的药品提供有利的空间，而不利于保障人体的用药安全。例如，使用皮革下脚料生产出来的“阿胶”理论上必然构成劣药。但是，由于劣质原料的指标性成分的含量也许并不低而出现检验结果为合格药品的情形，这种局限性显然容易被企业道德缺失的厂商利用。

再如六味地黄丸是由熟地、山茱萸、山药、茯苓、丹皮、泽泻六味中药通过君臣佐使配伍组成的，中国药典2005版中规定，六味地黄丸在成品中以检测马钱苷和丹皮酚的含量为标准，依据是山茱萸和牡丹皮分别含有以上两种成分。但仅检测这两种成分，一不能证明处方药品是否齐全，二检查不出原料药质量的等级规格，三检查不出剂量是否准确，另外这两种成分也不能代表此方的有效成分。因此，含量测定难以保证中成药的质量和疗效。中成药的检验采取成品抽样对某些成分进行含量测定，造成不法生产企业为达到某些成分的检测合格，采取用含相同成分的劣质药或假药蒙混过关。

另外，中成药检验技术还难以面对纷繁复杂的中成药原料。原料是影响中成药质量的关键因素，中成药的原料基本是中药饮片以及生药。由于中成药原料品种繁多，具体影响到这些原料质量的因素十分复杂，常见的有：一药多基源，同名异物或同物异名，产地的道地与非道地，采收时期是否准确，炮制是否得法，用药部位的准确选用与否，非药用部分是否超标，是否人为掺假等等。以目前的原料鉴定检验技术，依据中成药标准对中成药进行检验无法全面对原料是否符合药用要求进行确切的证明，故难以做出科学的质量评价。

3 中成药标准缺陷产生的不良后果

3.1 中成药注射剂标准水平低导致不良反应频发

作为传统中药的一个创新剂型，中药注射剂在临床上的使用量增长迅速。据统计，2008年销售排名前10位的中成药品种中，中药注射剂占了其中的6种。但是随着临床使用频次的增加，鱼腥草事件、刺五加事件、茵栀黄事件、双黄连事件也在近年相继发生。数据显示，中药注射剂不良反应的发生率和不良反应严重程度，都远远大于传统中药品种。曾被视为中药现代化突破口的中药注射剂事故频频，其安全性引发了社会的广泛关注。中药注射剂安全性质量事件，集中、突出地暴露出现行的中药注射剂药品标准水平不高，存在着安全方面的缺陷。

3.2 企业道德缺失导致中成药标准危机

激烈的市场竞争忽视了从业人员的道德修养的培养，相当一部分从业人员只重经济利益，不讲道德原则，没有社会责任心。现行中成药药品标准的内在缺陷与局限给一些道德缺失的企业以可乘之机。一些伪劣中成药，很可能利用检验技术上的一些漏洞，披上“合格”的外衣，流入市场，危害用药人群。

3.2.1企业道德缺失，利用标准缺陷目前中成药标准缺陷是客观存在的。检测项目的以偏概全直接导致的就是产品质量控制的失效，而利用产品质量控制的缺陷进行掺假造假会形成一个隐蔽的结果，即一个伪劣产品按着质量标准的检验是完全合格的。但流入市场后对消费者造成严重危害后才暴露出了其内在的缺陷。这种质量控制的缺陷性导致的恶果便是使检测、监督部门的监督失去了效力。一些缺乏商业道德的中成药生产厂家便利用这种质量检验的缺陷降低生产成本，甚至掺假造假。比如在质量标准上有检查项的，能少投料就少投料；在质量标准上没有检查项的，能不投料就不投料。由于受技术限制和经济利益的双重影响，往往生产出来的中成药药不合方，质量低劣，疗效也大打折扣，却能通过药品检验拿到检验“合格”的药品质量检验报告书。

例如，每瓶60片规格的复方丹参片的最低出厂价约为1.8元，正常批发价约为2.6元/瓶；而个别厂家生产的复方丹参片批发价仅为0.6～0.8元/瓶。如此低价的复方丹参片是如何生产出来的呢？一种可能性是在加工生产过程中不加三七，或只加少量三七。在复方丹参片的药品标准中，对三七的含量未做要求；检验中只对三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、Rg1的含量进行检测。而以三七芦头提取制成的三七总皂苷与三七有类似的检测结果，其价格却只有三七价格的1/20。可以推测，低于正常价格的复方丹参片很可能是添加了价格较低的三七总皂苷。这类非正常低价的复方丹参片虽然可能被检定为合格药品，但实际上却是假药。

最近，阿胶生产过程中大量出现使用皮革下脚料或马皮作为原料，也凸现了这种现象开始在部分中成药生产企业蔓延。甚至一些缺乏诚信的企业在生产过程的投料工序中经常使用一些伎俩来欺骗药品检验单位。比如一些组方十分复杂的中成药，其中有一味药物使用量很少，却很昂贵或者提取成本很高，这些生产者在投料时或许根本不去投放该药材，而是想方设法搞到药品检验中需要用到的对照品，直接向半成品中成药中喷洒或者掺入。这样，在进行药物检验时，药品检验报告结果就会得到某种有效成分与标准品、对照品相符的结论，将这种根本不含该药物的中成药认定为“合格”。

3.2.2中成药违法添加化学药中成药违法添加化学药。中成药一般药效平稳、起效相对化学药较慢，按照国家药品标准生产，各厂家的药品效果差异不大。为抢占市场，一些企业往中成药里违法添加化学成分，以使药品有立竿见影的效果。

中成药中添加违禁化学物质等制造假劣药品违法行为也正是利用中成药成分多而检测项目偏少的漏洞为非作歹的。“糖脂宁胶囊”假药事件暴露了在中成药里添加化学药的行业“潜规则”。以目前药监局的查处情况来看，降压、降糖、降血脂、壮阳、减肥这五类中成药特别容易出现违法添加化学药的现象。其中降糖类中成药非法添加格列齐特、苯乙双胍等化学药物[5]，补肾类中成药非法添加西地那非等化学药物。中成药中添加化学药物极易导致患者出现重复用药甚至药物中毒，存在严重药品安全隐患。

4 解决中成药标准局限性的建议

4.1 正确认识中成药标准的局限性

中成药标准提高是近期我国药品标准提升工作的重点。中成药研究长期以来投入不足，欠账较多。需要认真研究中成药质量控制和质量评价模式，建立符合中成药特点的标准体系，切实提高中成药质量水平。在一定意义上，国家药品标准是有限标准，有前提的标准，标准存在着一定的局限性将是长期的，只能随着科技水平的提高在发展中逐步予以提升。但是，检验不合格药品却是可以做出不合格结论的，检验的主要意义就在于此。中成药监管部门应当积极制定科学有效的药品标准，开展全面质量控制，从而提高中成药检验技术，提高企业道德水平，这将是破解标准危机的必要途径。

4.2 严格监控中成药生产工艺

制法（生产工艺）是中成药药品标准的特点，中成药要准确地评价药品质量，应该结合药品检验结果、生产工艺、GAP、GMP等规范执行情况的评价，才可能综合得出药品质量的正确结论。在原料选择上严格把关，中成药的质量标准拟增加原料药的优劣、等级等内容，不应以所含化学成分作为单一的检测标准，对中药制剂工艺过程的控制要求也应当直接在药品标准中加以体现[6]。

4.3 建立多指标含量测定的思路

质量标准对中药制剂的质量控制应当兼顾“点”和“面”，即要检测某个成分的含量，也要检测某类成分的含量，提高所确定的含测成分与药品安全有效的相关性，以达到不断完善提高中药质量标准可控性的目的。因此，有必要在质量标准中建立多指标含量测定。即处方中含有多个明确有效成分的，或者处方中药味分别按不同路线提取等各种不同情况下，均有必要研究建立多个指标的含量测定。严防添加中成药类似功效的化学成分，建议在部分中成药标准中增加违禁或同类治疗功效的化学成分的检测项目。

[1]宋民宪.建立科学的中成药标准体系 [N].医药经济报,2009-04-28(F02).

[2]王跃生.中药质量标准现代化发展现状与思考[J].中国中药杂志，2003，28(12)：1108-1110.

[3]周爱珍，董晓烨，尹华.中药制剂质量标准现代化的探讨[J].中华中医药学刊，2007，25(7)：1457-1459.

[4]肖小河.中药质量控制方法应走向多元 [N].中国医药报，2007-03-08(B06).

[5]贾善学，丁昌城.三十种降糖中成药掺假情况考察[J].中国药师,2008,11(8):997-998.

[6]李蒙蒙.略谈中成药质量标准制法项中存在的若干问题及其改进建议[J].中国药品标准,2005，6(6):372-375.