低钠血症治疗药物托伐普坦

刘萍，边强，邓钦元，晏妮，李劲

（1.中国药房杂志社，重庆市 400042；2.重庆华邦制药有限公司，重庆市 401121）

在综合性医院的住院患者中，低钠血症可能是最常见的电解质紊乱，发生率为1%，而手术后发生率则在4.5%以上。其是一种由心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）等引起的一种水排出受阻造成的疾病，分类为低血容量、正常血容量和高血容量低钠血症，由于水相对多于溶质致使血钠水平＜136 mEq·L－1[1]。当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内、外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血症症状出现，包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥，常常使患者病情加重、住院延长，严重的低钠血症还会导致昏迷甚至死亡。

以往的治疗多采用静脉输注肾上腺糖皮质激素、限制水的摄入同时治疗原发病。美国食品与药品管理局（FDA）于2009年5月19日批准了日本大冢制药（Otsuka Pharm）的新分子化合药——托伐普坦片（Tolvaptan tablets，商品名：Samsca）用于治疗血钠＜125 mEq·L－1或高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、SIADH[2]。该药是一种选择性加压素V2-受体拮抗药，是目前唯一获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗药，本文拟对其作一介绍。

1 性状描述

托伐普坦化学名：N-[4-[（5R）-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。分子式：C26H25ClN2O3，分子量：448.94。其化学结构式见图1。

图1 托伐普坦化学结构式

2 药理学[3～5]

2.1 作用机制

托伐普坦是一种非肽类、选择性加压素V2-受体拮抗药，其与V2-受体的亲和力是天然精氨酸加压素（AVP）的1.8倍，与V1A-受体亲和力比较高29倍以上。口服本品15～60 mg可对抗加压素的作用并致尿液水分排泄增加，从而升高自由水清除率即促排水，尿渗克分子浓度降低，导致血钠浓度升高。但从尿排泄钠和钾以及血浆钾浓度不会发生明显变化。本品代谢物与其母体比较，几乎没有或仅有很弱的拮抗人V2-受体活性的作用。

2.2 药效学

健康受试者单剂量服用本品60 mg 2～4 h后即出现促排水和钠水平升高的作用，4～8 h后血钠升高6 mEq、尿排泄升高9 mL·min－1，达峰效应。本品药理作用滞后于本品的血浆浓度，血钠浓度峰效应的60%可持续至用药24 h后，但这时尿排泄率不再升高。60 mg以上剂量不会进一步促排水或升高血钠水平。因此，本品在推荐剂量下，即每次15～60 mg，1日1次，作用仅限于促排水及因而产生的血钠浓度升高。

在一项平行、双盲（安慰剂和托伐普坦）、安慰剂对照和阳性对照试验中，研究本品多剂量时对QTc间期的作用。172名健康受试者随机分为托伐普坦30 mg、300 mg、安慰剂和莫昔沙星400 mg组，1日1次。结果，本品2个剂量组在用药后第1、5天时均未发现对QTc间期有明显的影响作用，而本品300 mg组中血浆托伐普坦的峰浓度是30 mg组的4倍。但在第1天用药后2 h莫西沙星组可延长QTc间期12 ms，在第5天用药后1 h可延长QTc间期17 ms。此项研究不但设计合理，可用于观察托伐普坦对QTc间期的作用，且说明托伐普坦对QTc间期无明显影响。

2.3 药动学

在健康受试者中对本品进行了单剂量给药最大至480 mg、多剂量给药达300 mg（1日1次）后的药动学。结果发现，AUC随剂量呈比例增加，但在剂量≥60 mg时，Cmax增加不与剂量成比例。本品药动学性质具有立体特异性，S-（-）与R-（+）异构体的稳态比例约为3，本品的绝对生物利用度未知。用药后至少40%的剂量以原型或代谢物形式被吸收。用药后2～4 h达峰浓度，食物不影响本品的生物利用度。体外试验数据表明本品是P-gp的底物和抑制剂。本品血浆蛋白结合率高（99%），表观分布容积为3 L·kg－1，消除完全或主要是经非肾途径消除，并主要由CYP3A代谢。口服后，清除率约为4 mL·min－1·kg－1，消除相半衰期约为12 h。本品1日1次用药方案药物蓄积因子为1.3，谷浓度≤16%峰浓度，由此暗示最终半衰期可能小于12 h。峰浓度与平均药物浓度有明显的个体间差异，变异系数为30%～60%。

在无论任何原因引起的低钠血症患者中，本品的清除率降低至约2 mL·min－1·kg－1时，中重度肝损害者或充血性心力衰竭（CHF）者可降低清除率，升高本品的分布容积，但各自的变化并无临床相关性。对于肌酐清除率在10～79 mL·min－1以及具有正常肾功能者对本品的作用和反应是不同的。

3 适应证[3]

用于治疗有临床明显症状的高血容量和正常血容量的低钠血症（血钠水平＜125 mEq·L－1或已经限制摄取液体控制症状、低钠血症症状不是太显著）者，包括心衰、肝硬化以及SI-ADH导致的低钠血症。但需要立即升高血钠水平以预防或治疗严重神经症状者不宜用此药。

4 用法和用量[3]

4.1 成人常用剂量

在起用本品或停药后重新起用本品时，患者均应在医院里治疗，以评价治疗反应；另，血钠浓度如果升高过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。

本品常规起始剂量为15 mg，1日1次，不用考虑食物对其的影响。用药至少24 h后可增加剂量至30 mg，1日1次；为达到目标血钠水平，在需要时可加至最大剂量60 mg，1日1次。在首次使用和逐渐加量使用时，应频繁监测血中电解质水平和容量的变化。在治疗的前24 h内，不要限制饮用液体。使用本品者应建议其可继续摄入液体以避免口渴。

4.2 停药

停用本品时，建议患者重新进行液体摄入限制，并监测血钠水平和容量的变化。

4.3 特殊人群

本品不因年龄、人种、性别、心脏和肾功能情况等调整剂量。

4.4 与CYP3A抑制剂、诱导剂和P-gp抑制剂合用情况

本品由CYP3A代谢，与强效CYP3A抑制剂合用可致本品浓度显著上升（5倍），目前还未评价本品与中效CYP3A抑制剂合用的情况，但两者应避免合用。

与CYP3A诱导剂（如利福平）合用可减少本品的血浆浓度约85%，故本品若与这类药合用则在推荐剂量下达不到临床治疗效果。因此，两者合用时应监测患者反应并相应调整本品用药剂量。

本品为P-gp的底物，与P-gp抑制剂如环孢素合用有必要降低本品的剂量。

5 禁忌证[3]

本品禁用于以下情形：（1）不用于需要立即升高血钠水平时；（2）不用于对口渴不能感知或对其反应不正常的患者；（3）血容量减少的低钠血症者：血容量不足者易发生低血压和肾衰竭，使用本品弊大于利；（4）不能与强效CYP3A抑制剂合用；（5）无尿患者。

6 注意事项[3]

（1）升高血钠速度。纠正低钠血症速度过快（如＞12 mEq·L－1·24 h－1）可致严重的神经病学后遗症如渗透性脱髓鞘综合征，产生构音障碍、缄默、吞咽困难、昏睡、情感变化、痉挛性四肢轻瘫、抽搐、昏迷和死亡。因此，对使用本品后血钠水平快速升高者，应停药或间断治疗并考虑使用低张性液体。因此，在本品使用后最初的24 h内如果限制摄入液体可增加血钠水平快速升高的可能，故不应限制液体摄入。

（2）肝硬化患者。在临床试验[4]中发现肝硬化患者使用本品后有10%（6/63）发生胃肠道出血，因此，肝硬化患者只有当权衡利大于弊时才使用本品。

（3）脱水和血容量不足。本品治疗后可诱发大量排水，其正常情况下部分可通过液体摄入补偿。对体液不足者，比如服用利尿剂或液体摄入受限者，可发生脱水和血容量不足。使用本品时出现血容量不足症状者，可停用本品或进行间隔治疗，并提供支持性治疗以仔细观察一些重要的警示信号、液体是否平衡和电解质水平的高低。

（4）与高张生理盐水合用。目前尚未进行两者合用的研究，但不推荐两者合用。

（5）药物相互作用。本品不与强效CYP3A抑制剂合用，避免与中效CYP3A抑制剂合用；避免与CYP3A诱导剂合用；与P-gp抑制剂合用建议减少本品的剂量。

（6）高钾血症或可致升高血钾的药物。使用本品后可引起细胞外液体容量急遽减少，从而升高血钾水平。因此，对血钾水平＞5 mEq·L－1或同时使用已知可升高血钾水平的药物的患者使用本品后监测血钾水平。

7 不良反应[3，6，7]

总的来说，目前总共有4000多名患者已在公开标记的或安慰剂对照试验中口服过本品，其中约650名为低钠血症患者。约219名此病患者使用本品治疗在6个月或以上。在2项为期30 d、双盲、安慰剂对照试验中，本品逐渐增量使用（每天15～60 mg）后最常见的不良反应（与安慰剂比较发生率≥5%）有口渴、嘴干、无力、便秘、尿频、多尿或高血糖症。本品治疗组因不良反应停药率为10%（23/223），安慰剂组为12%（26/220）。不良反应发生率见表1。

表1 不良反应发生率比较（n，%）

8 过剂量[3～5]

在对健康受试者进行的研究中发现，本品单剂量达480 mg、多剂量达每天300 mg连续5 d后，患者均耐受性较好。本品中毒后无特殊的解毒剂，急性中毒预期表现为过度的药理学症状：血钠浓度升高、多尿、口渴、脱水/血容量不足。

在发生过剂量时，第一步应估计中毒的严重程度，并获得患者全部的用药史及用药细节，进行体格检查。然后进行对症治疗和支持性治疗，包括呼吸、心电图、血压监测，需要时应补充水或电解质。应考虑可能发生大量的及长时间的排水情况，如果不能进行口服补液，则要静脉输注低渗液体，并严密监测电解质和体液平衡。心电图监测应从用药开始持续至各参数均在正常范围时。

透析并不能有效去除本品，因为本品与血浆蛋白结合率非常高（＞99%），应该进行严密的医学监督和监测直至患者恢复正常。

9 临床研究[3，8～10]

9.1 低钠血症

在2项双盲、安慰剂对照、多中心试验（SALT-1、SALT-2）中，对因各种原因（如心衰、肝硬化、SIADH或其他）引起的血容量正常或血容量过低的低钠血症者（血钠＜135 mEq·L－1）用本品或安慰剂治疗30 d，观察时间直至停药后7 d。其中排除了症状性患者、需要补充生理盐水的患者、因脑部创伤或术后引起急性和一过性低钠血症患者、因原发性烦渴症和不受控制的肾上腺功能减退及甲状腺功能减退引起的低钠血症者。患者随机服用安慰剂（n＝220）或本品（n＝223），起始剂量为15 mg，1日1次。试验开始时平均血清钠浓度为129 mEq·L－1，在前24 h内避免限制液体摄入，并避免过快地升高钠浓度。之后，患者可恢复或开始液体限制（定义为每日液体摄入≤1.0 L）。

可以24 h为间隔增加本品日剂量至30 mg，直至达到正常血钠水平最大日剂量为60 mg（血钠水平＞135 mEq·L－1）。在用药后8 h至72 h测血钠浓度，在此期间加量过程全部完成。治疗维持30 d，在11、18、25和30 d时均检测血钠浓度。在研究中止时，所有患者恢复以前的低钠血症的治疗方案，7 d后重新评价。这些研究的初级终点为平均每日血钠水平AUC的变化值从基础值～第4天、从基础值～第30天时低于135 mEq·L－1。与安慰剂比较，在研究的所有阶段，本品可致明显的血钠水平升高（P＜0.0001）。对于血钠水平＜130 mEq·L－1或＜125 mEq·L－1者，这些作用在第4天和第30天时仍在明显持续，并在所用疾病亚型（如CHF、肝硬化和SIADH或其他）中均可见本品的升高血钠作用。

对于低钠血症者，与安慰剂比较，本品首次剂量后8 h内患者血钠浓度升高更明显，且这种变化可持续30 d。需要限制液体摄入（定义为在治疗期间的任一时候每日液体摄入≤1.0 L）的比例更低（P＜0.0017），本品治疗组为14%（30/215），安慰剂组为25%（51/206）。

19名患有精神分裂症和低钠血症的患者随机服用安慰剂（n＝12）或本品（n＝7），1日1次连续30 d，根据血清Na+水平调整剂量，开始为15 mg，可逐渐加至30或60 mg。结果，本品与安慰剂比较，在用药后第4天和第30天时血钠水平升高更高（P＝0.0055、P＜0.0001）。本品组有 2名受试者（28.6%）出现脱水及低血压，安慰剂组有5名（41.7%）出现与稀释性低钠血症有关的症状。由此提示本品可使精神分裂患者的原发性低钠血症有效地达到正常水平。

9.2 心衰

在1项3期双盲、安慰剂对照试验（EVEREST）中，4133名心衰恶化患者随机服用本品或安慰剂作为标准治疗的辅助治疗，本品长期治疗组（平均治疗时间0.75年）并未表现出明显的作用，无论是有益的还是无益的。

在EVEREST试验中，本品与单用标准治疗比较，无论其在患者住院后给予早还是晚，均可适当改善呼吸困难症状。

10 结语

综上所述，托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，本品与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。托伐普坦片使用中最主要的警告就是患者必须在对血钠浓度密切监控的医院里服用。因为血钠浓度如果升高过快将导致严重的渗透性脱髓鞘综合征出现。

托伐普坦是非肽类V2-受体拮抗药，仅需1日1次口服。上述多项针对本品的临床随机对照研究均提示，口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效改善CHF患者并发的低钠血症。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。常见不良反应为口干、渴感、晕眩、恶心、低血压等。

无论是在短期还是长期研究中，本品在促排水和升高血钠浓度方面均显示有效，在治疗CHF恶化方面也有效，但是否长期持续有效还是有争议的。理论上本品长期使用可升高内源性AVP水平而由此过度刺激V1A受体，这种活化可加重心脏后负荷及促进心肌细胞纤维化，从而导致CHF加剧。但是，在为期52周的研究中未发现左心室扩张恶化[11]。

由于托伐普坦可直接作用于AVP并升高其水平，而后者与SIADH、CHF和肝硬化的症状直接相关。因此，本品在低钠血症药物治疗领域是一个重要的突破。

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