电位滴定法测定罗库溴铵原料药含量的方法改进

宋更申，周丽，姜建国，闫凯，庞文哲

（1.河北省药品检验所，石家庄市 050011；2.石家庄四药有限公司，石家庄市 050021）

罗库溴铵（Rocuronium bromide）是一种新型非去极化神经肌肉阻滞剂，适用于全身麻醉，可使骨骼肌松弛并用于气管内插管[1]。罗库溴铵的含量测定方法多采用加醋酸汞的高氯酸滴定指示剂法或加醋酸汞的高氯酸电位滴定法。醋酸汞属于有机汞盐，有机汞盐的毒性大于金属汞和无机汞化合物，它的使用会对环境造成污染和威胁；同时，采用指示剂法指示终点，容易受到个人因素的影响，操作误差较大。《欧洲药典》6.0版（EP 6.0）[2]采用加冰醋酸后直接进行电位滴定的方法，但该方法终点突跃不明显。为了消除汞的污染，提高终点突跃的灵敏度并使方法易于操作，笔者参考《中国药典》2005年版[3]的相关规定和有关文献[4，5]，通过研究建立了革除汞盐的高氯酸电位滴定法测定罗库溴铵原料药的含量。该方法操作简便快速、灵敏度高、结果准确，可为罗库溴铵的质量控制提供参考。

1 仪器与试药

DL50型自动电位滴定仪、DG113-SC复合电极（瑞士Mettler toledo公司）；BP 211D型电子天平（德国Sartorius公司）。

罗库溴铵对照品（河北省药品检验所标定，批号：LK-2008001，含量：100.0%）；罗库溴铵原料药（河北九派制药有限公司提供，批号：081021、081022、081023，含量分别为99.7%、99.6%、99.8%）；冰醋酸、醋酐均为分析纯；0.1mol·L－1高氯酸滴定液（河北省药品检验所标定，0.1001 mol·L－1）。

2 方法与结果

2.1 改进方法

2.1.1 自动电位滴定仪条件。采用Mettler DG113-SC复合电极；参数设置：阈值（判断滴定是否达到终点的参数，是dE与dV的比值。）100，预馈3.5 mL，总体积（滴定仪停止滴定的体积）7 mL。

2.1.2 操作方法。取本品约0.35 g，精密称定，加冰醋酸15 mL使之溶解，再加醋酐45 mL，照电位滴定法（《中国药典》2005年版附录ⅦA[3]），用高氯酸滴定液（0.1001 mol·L－1）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1 mL高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）相当于60.97 mg的C32H53BrN2O4。

2.1.3 稳定性试验。精密称取罗库溴铵（批号：081021）3份各约0.35 g，分别置于滴定杯中，加冰醋酸15 mL使溶解，再加醋酐45 mL，放置0、2、4 h后，照“2.1.1”项下的条件，用高氯酸滴定液（0.1001 mol·L－1）测定含量。结果，平均含量为99.6%，RSD＝0.03%。表明该方法在4 h内测定结果稳定。

2.1.4 最低检测限。按“2.1.2”项下的方法和“2.1.1”项下的条件（预馈改为0 mL），逐步减小罗库溴铵的称样量，当称样量减小到1.71 mg时，样品消耗的滴定液体积为0.028 mL，滴定终点突跃仍然比较明显，表明该方法检测灵敏度高。

2.1.5 线性关系考察。分别精密称取罗库溴铵（批号：081021）0.1501、0.2011、0.2509、0.3021、0.3502、0.3751、0.4013 g置于滴定杯中，按“2.1.2”项下方法测定滴定液所消耗的体积。以各样品所消耗高氯酸滴定液的体积（V）对称样量（W）进行线性回归，得回归方程：V＝16.3326W－0.0016（r＝0.9999），表明罗库溴铵称样量在0.1501～0.4013 g范围内线性关系良好。

2.1.6 重复性试验。精密称取罗库溴铵（批号：081021）6份各约0.35 g，分别置于滴定杯中，照“2.1.2”项下方法测定并计算含量。结果平均含量为99.7%，RSD＝0.1%，表明该方法的重复性良好。

2.1.7 中间精密度试验。取批号为081021的样品，由3名不同试验者在不同时间、以不同厂家不同批号的试剂、采用不同仪器，测定罗库溴铵的含量。结果平均含量为99.7%，RSD＝0.2%，表明本方法中间精密度良好。

2.1.8 回收率试验。精密称取罗库溴铵对照品约0.28、0.35、0.42 g（分别相当于测定浓度的80%、100%、120%）各3份，共9份，按“2.1.2”项下方法测定并计算回收率，结果见表1。

表1 回收率试验结果Tab 1 Results of recovery test

由表1结果表明，本方法低、中、高浓度平均回收率分别为99.90%%、99.95%、99.98%，表明该方法回收率良好。

2.2 EP6.0方法[2]

取本品0.4000 g，精密称定，加40 mL冰醋酸使之溶解，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1 mL高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）相当于60.97 mg的C32H53BrN2O4。

2.3 样品的含量测定

取3批样品，分别按“2.1.2”和“2.2”项下方法测定，并计算罗库溴铵的含量，结果见表2。

由表2可见，2种测定方法结果无差异。

3 讨论

表2 2种方法标示含量检测结果比较（%）Tab 2 Comparison of results determined by two kinds of methods（%）

罗库溴铵系溴化物，用高氯酸滴定时产生氢溴酸，不利于反应的定量进行，故在滴定前加入醋酸汞，可以使溴离子与汞离子生成解离性很小的溴化高汞，以排除干扰；醋酐可解离生成酸性较醋酸合质子强的醋酐合乙酰阳离子，从而可增强待测物的碱性，所以滴定前加入适量的醋酐，可增加罗库溴铵的碱性，使滴定终点突跃敏锐。由于醋酸汞对环境的危害较大，从环保角度考虑，采用加入醋酐的方法替代加醋酸汞的方法。经验证，该方法准确性、线性、重复性等均满足《中国药典》2005年版的相关规定。

试验中，笔者不断调整冰醋酸与醋酐的比例来对样品进行含量测定，通过增加醋酐的量，来增加其碱度，使终点突跃更为明显。当冰醋酸与醋酐的比例为1∶3时，终点突跃明显，同时用该比例的溶剂测定“2.5”项下的不同称样量样品的含量，终点突跃同样比较明显；且该比例试剂的总体积符合Mettler DL 50自动滴定仪对试剂体积的要求。

[1]裴 凌，盛卓人.罗库溴铵欧洲研讨会综述[J].国外医学-麻醉学与复苏分册，1995，16（4）：219.

[2]欧盟药典委员会.欧洲药典6.0[S].斯特拉斯堡：欧洲药品质量管理局，2008：2835～2837.

[3]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：492、附录ⅦA.

[4]宋更申，姜建国，张西如.顶空毛细管气相色谱法测定罗库溴铵中的残留溶剂[J].中国现代应用药学，2009，26（10）：849.

[5]陈广东，刘 江，赵正保，等.高锰酸钾滴定法快速测定肝速康胶囊中云芝多糖的含量[J].中国药房，2006，17（17）：1338.