美国食品与药物管理局药品不良反应信号的定量评价方法概述及启示

毕玉侠，吴春福，杨静玉

（沈阳药科大学社会药学研究中心，沈阳市 110016）

药品不良反应（Adverse drug reaction，ADR）监测工作是药品监督管理体系的重要组成部分。如何正确地分析、评价ADR信息并对其潜在风险进行预警，是ADR监测工作中最核心的技术环节。对国际上一些发达国家的ADR信号的评价方法进行研究，可给我国的相关工作带来有益的借鉴与启发。美国在药品生产、流通方面法规健全、管理规范，其对ADR信号的评价也处于世界领先水平，本文拟对美国ADR信号的定量评价方法进行简要分析和讨论。

1 美国的ADR监测体系概述

美国的ADR监测体系由食品与药物管理局（FDA）、药品生产企业、医务工作者及患者4部分组成。FDA中的药品评价与研究中心（Center for drug evaluation and research，CDER）负责对药品上市前评价及上市后的再评价，对ADR信号的评价则主要由CDER中的监管与流行病学办公室（Office of surveillance and epidemiology，OSE）[1]来完成，OSE的职责就是负责药品风险评估以保障公众安全用药。

2 美国ADR信号数据挖掘模型简介

数据挖掘[2]是伴随人工智能和数据库技术的发展而出现的一门技术，是指从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的实际应用数据中，提取隐含在其中的、人们事先不知道的、但又是潜在而有用的信息和知识的过程。它已被广泛应用于医学领域，如疾病的辅助诊断、药物开发、医院信息系统、生物信息学等。目前，数据挖掘技术也逐步运用到ADR信号的提取和发现，其方法已被美国FDA应用于ADR信号的定量评价当中。

美国FDA的CDER应用的数据挖掘模型由以下6部分组成：（1）不良事件报告系统（Adverse events report system，AERS）：目前，美国有2套ADR报告系统，一套为药品生产企业强制报告系统，该系统的ADR报告数约占总报告数的94%；另一套为来自医务工作者及消费者的自发报告系统（MedWatch），其报告数约占总报告数的6%。AERS中包含了从1968年到现在的全部ADR数据。（2）数据挖掘形成的数据库：该数据库从自发报告系统提取数据，形成新的数据挖掘系统，用户可自行定义信号的统计及归类方法，并以此方法对ADR信号进行数据挖掘。（3）数据挖掘算法：用于数据挖掘的统计学方法。（4）由C++编写的程序：该程序可提高数据提取和计算的效率。（5）交互式图形显示计算机程序：将这些程序嵌入统计算法当中，以产生可视化图形工具，帮助识别数据模型。（6）日常更新的数据库：对数据库进行不定期的更新，以形成新的ADR信号的分值。

3 美国ADR信号定量评价法

比例失衡法是目前唯一在ADR信号评价中应用的数据挖掘方法。所谓比例失衡，即测定数据库中数据分布的“不相称”或“不均衡”。药物安全数据的不相称测定一般以药品不良事件报告数据库中某药物与某事件联系在一起被报告的次数作为依据，调查数据库中被报告的药物与事件之间的统计学联系，定量评价既涉及目标药物又涉及目标事件的报告的相对频率。该方法建立在经典的四格表的基础上（见表1），其思路就是估计自发报告系统中实际出现的与某种药物有关的ADR数量与预期数量或者与其它药物引发的其他ADR数量的比值，如果测量的比值非常大，大到一定的程度（“失衡”）时，就认为有可能是信号，则可疑药物和可疑ADR之间很可能存在某种联系，而并非是由于机会因素或者数据库“嘈杂背景”所致[3]。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two by two contingency table for disproportionality

比例失衡测量法中，具体测量比值失衡程度的方法有很多，美国采用的为相对比值比（Relative Rate，RR）法。通过计算数据库中实际报告的某ADR事件的数量与预期发生的ADR事件数量的比值来推断可疑药物和可疑ADR事件之间联系的强弱。其计算公式为：E＝（A+B）（A+C）/（A+B+C+D）；RR＝A/E＝A（A+B+C+D）/（A+B）（A+C）。

如果RR值＞1，则提示可疑药物和可疑ADR事件之间很可能存在着某种方式的联系。但如果数据库中某种药物的ADR很少，估计的预期值会很小，这会影响到RR值计算的稳定性。因此，美国对该RR法进行了改进，即应用多项伽玛泊松缩减法（Multi-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）进行ADR信号的检测。该方法假定要估计的RR值服从包含了5个参数的混合Gamma分布，然后通过观察到的RR值，得到这5个参数的极大似然估计，从而确定RR值的先验分布。然后，通过贝叶斯分析的一般准则，混合样本信息和先验信息，得到RR值的后验分布，如此重复，进一步修订和提高对参数RR值的估计。

在MGPS中，通过弹性图像匹配算法（Empirical Bayes Geometric Mean，EBGM）来反映RR值的大小。RRij＝Nij/Eij。其中，i代表药物，j代表ADR事件，Nij则代表药物i出现ADR事件j的数量，Eij代表预期发生的ADR事件数量。

美国FDA通过采用EBGM来计算RR值的大小，并计算95%的可信区间（EB05，EB95）来评价ADR信号，将RR值＞1、EB05≥2作为信号判断的临界值。

早在2001年，Robert T等[5]用该方法检测了超过11万例儿童的ADR报告，以发现ADR信号；2004年，DuMouchel W等[6]应用该方法探索治疗哮喘药物和过敏性肉芽肿性血管炎之间的联系，结果发现：服用白三烯受体阻滞药和过敏性肉芽肿性血管炎存在很强的关联性（EBGM＝104.1，95%可信区间：EB05＝95，EB95＝113.8）。目前，该方法已被美国用来对ADR信号进行定量评价，通过该数据挖掘方法的运用，便于ADR信号的早期发现，并提升ADR信息的风险预警能力。

4 对我国ADR评价的启示

ADR信号评价是药品上市后再评价的最重要内容，是正确、全面认识药品安全性的重要手段。目前，虽然我国的ADR报告数量逐年递增，但对ADR的评价仍以个案评价为主，缺少对ADR报告科学、深入的总体分析与评价。文献中，关于ADR的分析评价性文章，往往仅是对ADR病案信息进行简单的归类，如计算各类临床表现的构成比和各年龄段、性别构成比等，缺少能够深入揭示ADR发生规律的有价值的知识发现。因此，我国可借鉴美国CDER对ADR信号的定量评价方法，运用各种数据分析手段，建立高质量的药品ADR评价数据库；同时，注重药物流行病学及医学统计学在ADR评价中的应用，将药品ADR评价方法由定性评价逐步向定量评价转变。

[1]Frost K.CDER’s Office of Surveillance and Epidemiology[EB/OL].http：//www.fda.gov/cder/audiences/iact/forum/200804_frost.pdf.2009-05-14.

[2]叶小飞，王海南，陈 文，等.数据挖掘在药物警戒中的应用[J].中国药物警戒，2008，5（1）：36.

[3]陈 延，郭剑非，江冬明，等.数据库挖掘和药物不良反应信号的探索与分析（下）[J].药物流行病学杂志，2006，15（2）：104.

[4]Fram DM，Almenoff JS，DuMouchel W.Empirical Bayesian Data Mining for Discovering Patterns in Post-marketing Drug Safety[M].proceedings of the ninth ACM SOGKDD international conference on knowledge discovery and date mining，359～368，2003.August 24～27，2003，Washington，DC.

[5]Robert T，Szarfmana A.Some US Food and Drug Administration perspectives on data mining for pediatric safety assessment[J].Current Therapeutic Research，2001，62（9）：650.

[6]DuMouchel W，Smith ET，Beasley R，et al.Association of asthma therapy and churg-strauss syndrome：an analysis of post-marketing surveillance data[J].Clinical Therapeutics，2004，26（7）：1092.