不同减肥手术对2型糖尿病患者胰岛素作用与β细胞功能的影响

费兰尼尼 等

引言

至2007年间在美国肥胖的发生率似乎达到了稳定状态，但其他许多国家，尤其是在发展中国家，在成人和儿童，肥胖仍然猖獗。最近有一项对50～71岁个体进行的大型前瞻性队列分析，针对体重指数与死亡相对风险之间独立于其他危险因素（特别是吸烟和造成体重减轻的先前存在的疾病）的明确相关性给出了精确的剂量-反应梯度（dose-response gradient）。然而，长期的观察研究发现，一般体重损失，不论是自发的或故意的，是与总体死亡率增加而不是降低相关。

生活方式干预（饮食和锻炼）、行为管理以及提供药物治疗肥胖所达到的减肥程度，通常是温和的（因此没有吸引力）和短期的（至多6个月至1年），并有相当大的副作用。此外，尽管可以减少如糖尿病和血脂异常的危险，这些控制方法对降低心血管疾病或死亡率的风险因素的证据仍然缺乏。另一方面，也许因此，重度肥胖的手术治疗已经被越来越多的人青睐。1996年至2002年，每年度的美国医院出院病人统计中，减肥手术的次数增加了7倍（从十万分之3.5增至十万分之24.0）。根据审查的85,048病态肥胖患者，早期（≤30天）和晚期（30天至2年）的死亡率通过减肥手术得以下降（分别是0.28%和0.35%）。大量的手术治疗肥胖症正在扩展到青少年，似乎和成人有类似的成功率和风险率。最近，瑞典肥胖个体研究（Swedish Obese Subjects Study）的10.9年随访报告，2,010名接受了减肥手术的肥胖患者总死亡率降低30%。同样，在一个回顾性队列研究中，对7,925经过手术的肥胖患者任何原因的死亡率比7,925非手术的肥胖患者低40%。

这些结果是惊人的，特别是考虑到，如限制热量和抗肥胖药物等其他治疗方法的失败率高，并可能进一步带来减肥手术适应证的改变。当然，这也带来了更多的疑问，我们这里要解决的问题是减肥手术对2型糖尿病的影响，其规模和机制。

减肥手术和2型糖尿病

一项对英语文献进行的系统回顾和荟萃分析包括了超过2.2万名患者（73%为女性，平均体重指数47 kg/m2），发现2型糖尿病完全缓解（定义为停止所有糖尿病相关药物而血糖水平仍在正常范围）率为77%。85%的患者报告了血糖控制得到改善，糖尿病的消失发生在平均体重减轻41千克（约为超标体重的65%）的个体。在Adams等的分析中，糖尿病相关死亡减少了惊人的92%。因此，毫无疑问，对极度肥胖的2型糖尿病患者而言，减肥手术通常是一个非常有效的治愈手段。然而，2型糖尿病最常见的一种情形是中度肥胖的个体40岁后高血糖才显现出来，这是一个进行性的过程，无论是放任自流还是进行治疗，都很少能够缓解。一种可能性是，病态肥胖症（体重指数35～70 kg/m2）高血糖的发病机制和中度肥胖（体重指数27～34 kg/m2）或瘦型2型糖尿病是不同的。另一种可能性是减肥手术本身从其他降糖治疗所不具备的途径干扰了葡萄糖代谢。由于循环中的葡萄糖水平是由葡萄糖摄取（在外周组织）或释放（在肝脏）的胰岛素敏感性和由β细胞产生的胰岛素在数量和时间上的动态变化所决定的，所以我们应首先观察手术所致的体重减轻和胰岛素敏感性和β细胞功能之间的关系。接下来，讨论其他潜在的相互作用。

图1

减肥手术

一些可以减轻体重的外科手术方法已近被发明出来了，而且其中的一些已经被运用于实际。总体来说，它们可以分为完全限制性（purely restrictive）、限制性为主（mostly restrictive）和吸收不良为主（mostly malabsorptive）的手术。在第一类中，最常见的方法是腹腔镜可调节胃束带术（LAGB），通过在胃的上部安放一个环，从而创造一个小袋但是并不绕过小肠前段。在所引用的荟萃分析中，LAGB使了32%～70%。垂直束带胃成形术是一种LAGB变种，通常可使超标体重减轻48%～93%。这两种手术的机制本质上都是让机体摄入少量食物即可产生饱腹感信号。

胃旁路（RYGB）术可能是最常见的减肥手术，其中胃被缩小成一个很小的袋子（＜30毫升），并且越过十二指肠而直接与空肠相连，而空肠残端则与低位空肠进行吻合，从而形成一个Y字形。（图1）这样的话，既像LAGB那样限制了胃容量（但不可调节），同时又避开了十二指肠和空肠上段，这使得RYGB成为一种限制性为主的减肥手术。通过RYGB手术，患者超标体重可减轻33%～77%。

通过空回肠旁路术，胃内容物将直接排空到回肠末段，从而不限制食物摄入而主要通过消化不良来起作用。该方法现在已不再被采用，但却带来了当前流行的吸收不良型手术的发展，其原型是胆胰转流术（BPD）。在这个术式里，60%的远端胃被切除吻合封闭在十二指肠残端，胃容量约300毫升。小肠在回盲瓣上2.5米处被横断，其末端与残余胃吻合。仍具有胆汁和胰液排泄功能却没有了食物传输功能的空肠近端与肠道距回盲瓣50厘米处进行吻合。因此，能用来吸收的小肠总长度为250厘米，其中最后50厘米用来接受胆胰混合液和消化食物。（图1）这种以消化不良为主的手术能使超标体重产生最大程度（减轻62%～75%）和最长持续时间的减轻。

体重减轻和胰岛素敏感性：初步考虑

肥胖是胰岛素敏感性的生理决定因素之一。减肥已被证明几乎在任何情况下都可以提高胰岛素的敏感性，除了消耗性疾病、巨大应激及艾滋病病毒感染。手术源性的减肥，一般而言，都似乎也不例外（见下文）。然而，有选择地从皮下切除蓄积脂肪并不能改善胰岛素抵抗。在对15名严重肥胖妇女的研究条件控制良好的一项研究中（7人患有糖尿病），尽管预期循环瘦素水平下降，在腹部皮下9到10公斤的脂肪抽取并没有改变胰岛素介导的葡萄糖利用（正葡萄糖－高胰岛素钳夹）。尽管其他研究报告吸脂使胰岛素敏感性得到一定的长期改善，这一观察结果显然意味着除了皮下脂肪组织，还有其他因素影响着胰岛素的作用。因此，大的脂肪细胞，如那些在体重增加时储存在皮下的脂肪细胞，对胰岛素的反应性比小的脂肪细胞迟钝，而他们在体外对胰岛素反应的迟钝程度与在体内对胰岛素的不敏感性是相关联的。异位脂肪（在内脏、骨骼肌、肝脏处蓄积的脂肪）独立于总脂肪而与胰岛素抵抗存在明确相关性。在这些研究结果的支持下，通过手术去除衰老或糖尿病大鼠的内脏（而不是皮下脂肪）脂肪恢复了胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。在肥胖人群，由体重减轻引起的代谢变化，即葡萄糖代谢和脂肪分解的胰岛素敏感性增强，与蓄积的异位脂肪减少相关。另一重要发现是，禁食3天降低了肥胖者的胰岛素作用，而热量限制则增强了胰岛素作用，也说明体重减轻的同时胰岛素敏感性会增加。最后，脂肪组织中一些肽的表达和释放具有代谢活性。例如，脂联素可提高胰岛素在肝脏和骨骼肌的作用，而一些脂肪细胞因子（如肿瘤坏死因子-α和视黄醇结合蛋白4）高水平则与体内胰岛素抵抗相关。

总结起来，这些观察结果提示，在解释手术引起的体重减轻（或与此有关的任何体重变化）和胰岛素敏感性相关证据时需要考虑以下问题：

*脂肪的质量与分布位置和脂肪重量的增减同样重要；

*能量平衡独立于体重变化而影响胰岛素作用；

*脂肪组织本身的内分泌作用可能会干扰肥胖和胰岛素敏感性变化的关系；

*糖尿病和非糖尿病患者的体重变化与胰岛素敏感性变化的关系可能不同；

*在不同种族背景的个体中，表现出代谢异常的BMI阈值不同；

*针对减肥手术而言，弄清楚手术如何改变胃肠传输是解释体重减轻对代谢的影响的关键。

减肥手术与胰岛素敏感性：结果

网上附录表A1列出了该数据对肥胖2型糖尿病患者接受减肥手术后胰岛素敏感性的研究报告。我们的文献检索可能会漏掉那些研究结果未将糖尿病和非糖尿病患者分开的研究中的糖尿病患者，在这一限制下，网上附录表A1的研究包括了在大约25年期间所报告的约450名2型糖尿病患者。可以觉察到，手术类型、随访时间和方法各不相同，这足以影响我们就减肥对胰岛素敏感性的影响做出准确定量。不过，有些信息可以从这些数据中派生出。因此，术前体重指数在所有423例加权平均为46.4 kg/m2，这反映了目前的减肥手术适应症（体重指数≥40 kg/m2或复杂肥胖个体≥35kg/m2）。在使用HOMA评估术后≥4个月（加权平均值12个月）时胰岛素敏感性变化的204名患者中，平均体重指数跌幅为32%（约40公斤），胰岛素敏感性提高了51%。在不同研究中体重指数与胰岛素敏感性变化百分数的关系彼此之间缺乏相关性。在术后＜4个月（加权平均值为1.5个月）时进行HOMA评估的79例患者中，体重指数降低10%（不同降幅之间没有相关性），胰岛素敏感性提高了49%。在线附录表A1中使用其他胰岛素敏感性评估方法（胰岛素敏感性试验，胰岛素耐量试验，多样本静脉糖耐量试验FSIGT，钳夹试验）的研究也并未得出相反的结果。因此，这类分析所有的类似结果引出以下概念：1）减肥手术能够使2型糖尿病患者胰岛素抵抗减轻50%左右，同时带来体重指数30%左右的降低；2）胰岛素敏感性的这种改善在术后6周左右已经可以看到，而此时体重指数可能仅下降了11%。后者看似矛盾，这可能是使用胰岛素敏感性替代指标（HOMA）的结果。这至少可以由术后早期的事实在一定程度上给出解释，术后热量限制本身（不论是限制性手术带来的摄入减少还是吸收不良性手术带来的吸收降低）在改善胰岛素效力方面扮演着重要角色。术后数月到数年，体重减轻已普遍趋于稳定，体重指数变化与胰岛素敏感性变化之间的量化关系此时通常变得明确。体重减轻与胰岛素敏感性增加之间相关性很弱已一再被指出。例如，一项在大样本非糖尿病人群中比较LAGB与RYGB的非随机研究中，术后30个月时两组的HOMA相似，但RYGB带来的体重减轻明显比LAGB更大（-33%与-22%）。我们应该考虑的是，除了前一节所提到的干扰因素，体重减轻的重要决定因素是初始体重。例如，在一个中心里对107名接受BPD的男性和女性进行的2年随访前瞻性研究中，初始体重与所达到的体重减轻存在强相关性（r = 0.68），这完全由初始脂肪量所带来（r = 0.64），而与非脂肪量（FFM）无关。这种现象使人联想到常见的临床观察结果，任何治疗的效果都与异常的初始水平（如A1C、血压）成比例。然而，这一明显法则下的生物学机制仍不明确。

现在出现的问题是：1）是否尽管术后BMI常常仍处在肥胖范围内，胰岛素敏感性都得到完全恢复？2）是否胰岛素敏感性的改善仅仅带来高血糖症的改善或消除？3）是否不同手术方法的胰岛素增敏能力也不尽相同？

从少数使用钳夹技术直接测定胰岛素敏感性的研究中可以得出一些相关信息。在使用相同的外源性胰岛素输注率的两个不同数据库中，fit函数拟合曲线给出了全身胰岛素敏感性对BMI依赖性最好的描述（在线附录图A2）。在欧洲胰岛素抵抗研究组（EGIR）队列研究和Muscelli等人的研究中，BMI减少30%（从46 kg/m2）预示胰岛素敏感性增加50%。然而，两个插值函数也预测到胰岛素敏感性不会因BMI降低30%而完全恢复（达到BMI 25 kg/m2相关的42 μmol·kgFFM-1·min-1的水平）。

我们使用横向关系来衡量在通过不同方法减重的个体中进行胰岛素钳夹研究的结果。在采用热量限制饮食或RYGB的非糖尿病个体中，数据很好的落在曲线上95%CI里面（图1）。换句话说就是，当体重稳定时，个体胰岛素敏感性的增加与体重变化存在精确的比例。在对其他两个采用热量限制或RYGB的钳夹研究数据绘图时，我们得到了明显相似的结果。相反，在BPD两年后重新接受研究的107名患者（其中35名为2型糖尿病患者）中，胰岛素敏感性的增加明显超出了预期，也就是，在BMI仍处在肥胖范围内时，胰岛素抵抗已经变得正常或超常。此外，在一项BPD后随访过程中多次（但非连续）评估胰岛素敏感性的研究中，胰岛素介导的葡萄糖清除率早在术后10天就已经完全正常，而此时，对照组中接受非减肥腹部手术（nonbariatric abdominal surgery）的病态肥胖患者的显着胰岛素抵抗依然存在。

至于肝脏胰岛素抵抗，我们没有找到任何测定肥胖糖尿病患者术前和术后内源性葡萄糖生成的研究。然而，肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗彼此相关，胰岛素介导葡萄糖摄取的结果很可能能够外推到胰岛素对内源性（肝脏）胰岛素敏感性的作用。对于脂肪分布，在一项接受LAGB的大样本（包括2型糖尿病患者）队列研究中，腹部脂肪内脏皮下比（超声测定）在术后一年显着降低，且伴随着BMI减少8个单位。这一发现与内脏脂肪会比皮下脂肪更迅速的减少的观点是一致的。鉴于这种脂肪重新分布与其他代谢异常的改善有关，对于减掉大量体重的非常肥胖的个体，选择性去除脂肪对胰岛素效力的影响是否要超过减重本身所产生的影响仍不清楚。

胃旁路术后，糖尿病患者减掉的体重似乎明显少于同等肥胖的非糖尿病个体。至于肥胖2型糖尿病患者胰岛素敏感性的增加是否与减掉同样体重的非糖尿病肥胖个体存在差异，还没有进行过系统的研究。在一个系列研究中，正常糖耐量、糖耐量受损或2型糖尿病个体BPD后胰岛素敏感性完全恢复，由于2型糖尿病患者胰岛素敏感性术前水平更低，所以他们术后胰岛素敏感性的增幅也最大。

以上分析为我们所呈现的画面如下：显着抑制食物摄入（RYGB）或吸收（BPD）的手术可能会在体重出现大幅减轻之前就给胰岛素敏感性带来部分的恢复。然而，当在能量平衡稳定的条件下进行检测时，胰岛素敏感性的增加与体重的减轻存在量化关系。因此，病态肥胖患者（非糖尿病与糖尿病个体相似）在术后长期如果BMI仍处在超重/肥胖范围，可能仍会保留一定程度的胰岛素抵抗。吸收不良型手术则相反，它们所带来的胰岛素敏感性改善超过了体重减轻本身的作用。限制性为主的手术与吸收不良型手术之间的这一根本区别还需要前瞻性随机研究来证实。

减肥手术和β细胞功能

由于目前还没有哪个临床试验像钳夹试验被用来测定胰岛素敏感性那样被公认为测定β细胞功能的金标准，所以β细胞功能的评估仍是个问题。此外，胰岛素分泌本身就很复杂，因为β细胞既要适应慢性刺激（如体重变化）又要对急性事件（即空腹和进食交替）做出反应。为下面的讨论起见，对反映长期适应性的分泌指数和β细胞动态行为所产生的分泌指数进行区分很重要。作为对一个标准刺激的应答的基础胰岛素分泌和胰岛素总输出是分泌能力的设定点，而β细胞葡萄糖敏感性（或是胰岛素分泌/血浆葡萄糖剂量-应答曲线的斜率）则是机体迅速释放足量胰岛素来控制血糖的能力。这一重要功能反映在一些经验指标上，如对静脉葡萄糖的急性胰岛素应答（AIR）或口服葡萄糖耐量试验（或混合餐）的胰岛素源性指数。

减肥手术给β细胞功能带来的变化的数据很少但相对一致。在任何减肥手术后，无论是空腹胰岛素水平或分泌率还是静脉或口服葡萄糖或混合餐后的胰岛素总输出都出现降低。这是脂肪组织减少和胰岛素敏感性改善的预期结果。相反，在2型糖尿病患者中，LAGB后β细胞功能的HOMA、RYGB后的AIR和胰岛素源性指数、BPD后的AIR都有不同程度的增加。在10名2型糖尿病患者接受BPD后2年，由模型得出的β细胞葡萄糖敏感性完全正常化，与此同时，全天血浆葡萄糖浓度也变正常。

因此，手术相关的体重减轻通常降低了设定点，却提高了β细胞的动态响应率（dynamic responsivity）。β细胞功能是否完全恢复似乎主要依赖于糖尿病的严重程度（与病程、代谢控制水平和抗糖尿病治疗的强度有关）。通过完全限制或以限制为主的手术，β细胞功能随时间表现出了与体重减轻并行的进行性改善。通过BPD，一个小样本2型糖尿病患者研究报告AIR早在术后1个月时就几乎完全恢复。

极度肥胖的糖尿病患者在病理生理学上似乎与更常见的中度肥胖糖尿病患者没有不同。显然，由于与BMI之间的数量关系，前者的胰岛素抵抗更加严重，体重大幅减轻后的胰岛素效力急剧增加，这就带来了惊人的缓解率。

机制

食物的摄入、消化和吸收由一个复杂的网络所控制，其中包括胃肠道系统、肝脏和大脑。通过手术对胃的限制会改变ghrelin水平，这是由胃部的内分泌细胞所分泌的一种激素。当注入给健康的志愿者，ghrelin诱导了急性胰岛素抵抗。然而，减肥手术后ghrelin水平的变化则不一致，而且与胰岛素敏感性的变化无关。其他胃肠激素在接受改变食物消化的减肥手术的患者中的变化已经被进行了分析。胰高血糖素样肽1（GLP- 1）可以增强胰岛素释放，而且其作用具有葡萄糖依赖性。在2型糖尿病和肥胖患者中都存在GLP-1应答（对葡萄糖或混合餐）受损，GLP-1水平在RYGB和BPD术后早期出现增加，但似乎餐后的变化并不明显。因此，一种可能是，GLP-1水平的提高对术后早期检测到的β细胞功能改善有作用。对于解剖学的改变（绕过十二指肠和空肠上段的RYGB或去掉负责食物消化传导的更大部分的胃肠道的BPD）增进GLP－1释放的确切机制，目前还不清楚。然而，在一项研究中，尽管胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的改善相似，但术后6周时的GLP－1水平在正常糖耐量和糖耐量受损个体中增加了，而在2型糖尿病个体中则没有。而且，在健康个体身上或是在抑制了GLP－1对内源性胰岛素释放的影响（就好比是1型糖尿病）的实验条件下，输注GLP－1到药理学水平未能刺激胰岛素介导的葡萄糖清除。结合当前GLP－1受体并未在肝脏、骨骼肌或脂肪组织中得到证实的观点，我们能得出的结论是，GLP－1不太可能是接受了减肥手术的患者胰岛素抵抗为何缓解的一个“候选答案”。至于葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）所扮演的角色就更加不清楚了。GIP抵抗已经在2型糖尿病中被反复提到，GIP敲除小鼠的胰岛素效力得到改善。然而，RYGB随访中，来自2型糖尿病患者中的报告是GIP水平增加或无变化。另一方面，对于胃部手术后的倾倒综合征（dumping syndrome）和反应性低血糖，GLP－1已被牵扯在内。已经有六例RYGB后的胰岛胚细胞病（nesidioblastosis）得到组织学证实，这需要研究者就手术对β细胞的营养性作用给出解释。

胃肠道对代谢的更多参与是根据神奇的外科手段所带来的结果推断而来的。在Goto-Kakizaki大鼠中，Rubino等发现，“丢掉”食物通路中近端肠道的一小段（通过十二指肠－空肠旁路或胃空肠吻合术）改善了葡萄糖耐量，而“找回”十二指肠后，葡萄糖不耐受也会重新回来。这一发现引出了“前肠假设（foregut hypothesis）”，即营养物质与十二指肠黏膜的接触可以产生影响葡萄糖代谢和胰岛素效力的信号（激素的和/或神经的）；而绕开了十二指肠（如RYGB和BPD）也就去掉了这一作用。

在大鼠中，Strader等的研究显示，将一段回肠置换到小肠上段所产生的作用与“避开”十二指肠的作用类似。在对BMI＜35 kg/m2的2型糖尿病患者进行的研究中，DePaula等报告，回肠插入（ileal interposition）和袖套状胃切除术（伴或不伴分流）导致7个月后的体重减轻和A1C、空腹血糖、HOMA-IR骤降。因此，“后肠假设（hindgut hypothesis）”认为，与未消化的营养物质接触会引起回肠“刹车”，也就是结合了影响进食习惯和消化的效果。

最后，在大鼠中，相比假手术组，胆汁从十二指肠到第二空肠袢的分流带来了口服和静脉葡萄糖耐量的改善。BPD是唯一一个既能够引起明显脂质消化不良同时又可以消耗肌细胞内脂质（IMCL）和使胰岛素敏感性在长期内恢复到正常或超常水平的减肥手术。对大鼠禁食脂肪用令人惊讶的精度重现了BPD的代谢画面。因此，脂质和脂质信号分子-受到胆汁的控制-一定是被破坏掉的那段胃肠道所释放的关键信使。

结论

对于非常肥胖的2型糖尿病患者，减肥手术是令他们的糖尿病病情缓解的一种非常有效的方法。在最常见的减肥手术中，按效力由低到高的顺序排列依次是单纯限制性手术、以限制性为主的手术、以吸收不良为主的手术；而一些新的手术方法正在接受非常积极的调查研究。糖尿病病情的缓解由胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的改善共同带来。胰岛素对葡萄糖代谢更好的作用减轻了β细胞的分泌压力，致使胰岛素输出减少，动态β细胞应答得到恢复。糖尿病完全缓解率或血糖完全改善率本质上依赖于糖尿病的严重程度（评价指标有病程、A1C水平、并发症的情况、治疗强度）。像家族史、与先前的抗糖尿病治疗的相互作用、自身免疫证据等因素尚未得到专门的分析。

热量限制和体重减轻是葡萄糖代谢改善的主要机制。前者似乎对术后早期胰岛素敏感性和分泌动力学的改善起主要作用，而一旦体重和热量平衡稳定，后者则是预后的最终决定因素。当食物的传导消化被手术改变后，胃肠道激素释放模式的改变可能对β细胞功能的早期变化有帮助，但不太可能对胰岛素效力起主要作用。

除了减轻体重，减肥手术是否还具有内在的抗糖尿病作用仍未得到证实。已有的最佳证据显示，目前消化不良型手术揭示出独立于体重的糖尿病缓解机制的机会最大，但对食物通路的巧妙处理或许将开通一条崭新的道路。在肥胖程度较低或非肥胖糖尿病患者以及体重减轻最小化人群中的研究将为我们提供更进一步的证据。我们需要采用最新的方法学的随机对照临床研究来证实代谢手术的价值，但开展这类研究很困难。