走出β受体阻滞剂使用的种种误区

麦吉尔

在美国，2型糖尿病与高血压是心血管疾病最常见的两个高危因素。据估计有2,100万即接近美国人口7%的人患糖尿病。很多糖尿病患者没有症状，三分之一的患者不知道他们有代谢紊乱。而占美国人口总数三分之一即7,200万人因血压超过140/90mmHg而被诊断为高血压。排除种族、年龄与肥胖因素后，高血压是糖尿病常见的独立合并症，大约20%～60%（因种族、年龄、肥胖等因素而有差异）的糖尿病患者同时患有高血压。超过300万美国人同时存在糖尿病与高血压。

糖尿病合并高血压患者多伴有心血管并发症，增加了终末期肾病及糖尿病肾病发病风险。对于同时存在糖尿病和高血压的患者而言，应用多种药物使血压达标以降低心血管事件发生风险，可能比血糖控制更为重要。由于糖尿病患者存在心血管事件高风险，使得血压达标显得更为关键。全国高血压预防、检测、评估与治疗联合会第七次报告（JNC-7）指出，糖尿病患者血压需控制在130/80mmHg水平以下。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）与高血压最佳治疗（HOT）试验都证实，严格的血压控制（低于130/85mmHg）能改善预后，包括降低死亡率，减少卒中以及微血管并发症的发生。虽然严格的血糖控制能降低微血管并发症诸如视网膜病变与肾脏病变的发生几率，但是并未表明它能够减低糖尿病相关死亡率或减少心梗发生。

糖尿病患者的高血压治疗

糖尿病伴高血压患者的10年冠心病风险超过

图1 对心衰发展的各阶段及其治疗的建议

33 20%，这是美国成年人最危险的杀手。不论是高血压还是糖尿病，都被视为心衰A级或临床前期，如果不治疗，可进展为器质性心衰（图1）。糖尿病伴高血压患者由于存在高血压相关的潜在并发症，实施合理及时的治疗尤为重要。

JNC-7建议，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、低剂量噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂（CCBs）和β受体阻滞剂是高血压伴强适应证（包括糖尿病）患者的一线治疗药物（图2）。这些建议以多种抗高血压药物的临床随机对照试验为基础，表明即使收缩压只降低了9～11mmHg，舒张压降低2～9mmHg，也能使2～5年内的心血管事件发生风险降低34%～69%，视网膜病变和肾病等微血管并发症发生风险降低13%。由于β受体阻滞剂有很好的效果，且被证明可以降低糖尿病合并高血压、心衰、高冠心病风险或心梗后患者的死亡率，因此全国临床指南建议其作为上述患者的首选治疗药物（图1）。

美国临床内分泌医师协会（AACE）也以当前研究证据为依据提出了糖尿病伴高血压患者治疗指南。由于ACEI与ARBs类药物对肾脏功能有很好的保护作用，亦能增强胰岛素敏感性，美国内分泌协会建议将这两类药物作为糖尿病患者高血压治疗的一线用药。由于噻嗪类利尿剂可恶化血糖控制，增加糖尿病患者胰岛素抵抗加重的可能性，AACE建议应使用利尿剂最小有效剂量（联合补钾或使用保钾药）。

由于β受体阻滞剂被认为可能加重2型糖尿病，这种抗高血压药并没有作为糖尿病患者高血压治疗的一线药物。然而，由于β受体阻滞剂对缺血性和充血性心力衰竭——常见的糖尿病心脏并发症——有很好的作用，AACE建议首选第三代β受体阻滞剂（如奈比洛尔和卡维地洛）作为这类高危人群的二线或三线用药（图2）。

β受体阻滞剂的优势

抗高血压类药物同时具有抗心肌缺血、抗动脉硬化和抗心律失常的作用。这些作用非常重要，因为高血压与糖尿病可损害心脏功能进而激活肾素和交感神经系统，引起心肌重构，使病情恶化。

β受体阻滞剂具有抗动脉硬化的功能，包括能减少炎症，降低血流剪切力、减少内皮功能紊乱以及降低斑块破裂的风险；抗心律失常作用表现在降低交感神经兴奋性，减缓心跳和增加心脏迷走神经兴奋性。考虑到糖尿病和高血压对心肌的损害作用，我们应当重视β受体阻滞剂具有的降低血压之外的功能。

β受体阻滞剂可能的不良代谢反应

尽管β受体阻滞剂被证实可以很好的降低血压和临床心衰与心梗后事件的心血管发病率和死亡率，很多医生仍然不愿给糖尿病和高血压患者使用这类药物，这是β受体阻滞剂可能带来的不良代谢反应导致的结果，包括恶化血糖控制、降低胰岛素敏感性、引起血脂紊乱以及掩盖低血糖症状。

证据显示β受体阻滞剂有不同的效应。第一代β受体阻滞剂（如普萘洛尔）是非特异性，同时阻断β1和β2受体。第二代β受体阻滞剂（阿替洛尔和美托洛尔）是选择性的β1受体阻滞剂。第三代β受体阻滞剂（如卡维地洛和奈比洛尔）则有更多益处。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂同时阻断有调节血管舒张作用的α1肾上腺素能受体。奈比地洛是选择性β1受体阻滞剂，也可通过刺激一氧化氮的释放产生舒血管作用。

医生在对糖尿病患者使用β受体阻滞剂时存在的多种负面印象来源于传统的β受体阻滞剂（如第一和第二代药物），因为有研究显示非选择性的普萘洛尔、β1受体阻滞剂阿替洛尔和美托洛尔会明显降低糖尿病合并高血压患者的胰岛素敏感性。

关于血糖控制与脂质的常见误区

北瑞典人抗高血压治疗及脂质谱疗效评估研究（ALPINE）发现，与一种ARB类药物（坎地沙坦）或必要时联合使用一种CCB类药物（非洛地平）治疗高血压相比，小剂量利尿剂（氢氯噻嗪）联合阿替洛尔（如果需要控制血压）的使用与产生负性的代谢效应有关。同时接受两种药物治疗的患者，两种治疗方案都可以降低血压。应用利尿剂与阿替洛尔组的患者空腹血清胰岛素、血糖、LDL/HDL、载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值都升高了，而ARB与CCB组则没有变化。此外，在12个月的治疗中，利尿剂与阿替洛尔组有8位患者（4.1%）被诊断为新发糖尿病，而ARB与CCB组则只有1位患者（0.5%）（P = 0.030）。

阿替洛尔带来的不良代谢效应可对心血管事件的预防产生负面影响。一项关于高血压患者使用阿替洛尔相关研究的meta分析表明，虽然60%患者应用了额外的抗高血压药物，阿替洛尔或安慰剂在降低全因死亡率(1.01 [95%CI 0.89-1.15])、心血管死亡率(0.99 [0.83-1.18])或心肌梗死(0.99 [0.83-1.19])方面没有明显区别。更具决定性的是，盎格鲁-斯堪的纳维亚人心血管终点试验（ASCOT）的降压组显示，与CCB类药物安洛地平比较，阿替洛尔的使用导致病情明显恶化，包括心血管事件和病程(P ＜0.001)，心血管死亡率(P = 0.001)、全因死亡率(P = 0.0247)和糖尿病发生率(P ＜0.0001)。总共有19,257位高血压患者平均治疗时间为5.5年。

图2 高血压治疗方案

表1 个体化用药的临床试验与指南基础

表2 AACE高血压伴糖尿病治疗的循证建议

图3 GEMINI试验中基线与持续治疗每个月糖化血红蛋白A1C值，包括调整后的意向治疗人群。基线至持续治疗5个月（主要终点）的变化有高度统计学意义（mean difference [SD],0.13%[0.05%];95%CI -0.22%～ -0.04%;P = 0.004）。

已经证实血管扩张型β受体阻滞剂（如奈比洛尔和卡维地洛）对于血糖控制与脂质有很好的代谢效应。一项以30位高血压和高血脂患者为研究对象的随机研究应用了阿替洛尔与奈比洛尔，以评估奈比洛尔对代谢指标的作用。经过12星期治疗后，阿替洛尔使甘油三酯水平增加了19%(P = 0.05)，脂蛋白增加了30%(P = 0.028)；而奈比洛尔没有对这两个指标产生明显的影响。奈比洛尔治疗组患者血糖水平没有变化，而胰岛素水平降低了10%，胰岛素抵抗降低了20%(P=0.05)；在阿替洛尔治疗组这些指标没有明显变化。除了胰岛素抵抗降低外，这些指标在阿替洛尔治疗组与奈比洛尔治疗组之间比较差异没有显著性(0 vs. -20%;P = 0.05)。

针对由于使用第一代和第二代β受体阻滞剂而出现的常见负性代谢效应，卡维地洛是唯一一个被证明可改善这些效应的药物。卡维地洛阻断α1受体，可扩张血管，理论上能够增加骨骼肌的血供，进而改善代谢指标。一项旨在比较美托洛尔与卡维地洛在治疗非糖尿病伴胰岛素敏感性受损患者高血压治疗效果的研究，证实了卡维地洛良好的代谢效应。这两种药物都可以降低血压，但美托洛尔治疗后患者的胰岛素敏感性下降，而卡维地洛治疗后胰岛素敏感性则增加。同时美托洛尔治疗组患者的高密度脂蛋白减低，甘油三酯水平升高；而这些指标在卡维地洛治疗组患者则没有变化。这些结果表明，β受体阻滞剂联合α1受体拮抗剂同时应用，对改善胰岛素敏感性与脂质水平有积极作用，更适用于存在代谢功能障碍的患者。

来自糖尿病人的血糖作用研究（GEMINI）的结果：卡维地洛-美托洛尔对高血压治疗的比较阐明了β受体阻滞剂卡维地洛与酒石酸美托洛尔之间的重要区别。在1,235名糖尿病合并高血压患者中，卡维地洛可稳定糖化血红蛋白A1C（图3），改善胰岛素抵抗（HOMA指标）与胆固醇水平。相反，酒石酸美托洛尔则有害于胆固醇与血糖的控制。更重要的是，与卡维地洛组相比，由于美托洛尔恶化了血糖控制，该组有更多的患者退出了研究。

GEMINI试验结果支持了早期证明美托洛尔对血糖有负性效应的研究。一项以患有原发性高血压患者为对象的研究显示，经过6个月的治疗，琥珀酸美托洛尔日一次服用对空腹血糖没有影响，但比基线相比使糖化血红蛋白增加了5%(P= 0.04)。这项结果很重要，因为在欧洲癌症和营养学前瞻性调查（EPIC）的Norfolk队列中，糖化血红蛋白A1C即使只降低了0.1%，也能使死亡风险降低12%。其他研究也证明了糖化血红蛋白A1C每降低一个百分点能显著减少糖尿病合并高血压患者心衰、心梗与死亡风险。

GEMINI试验一项深入的分支研究证实，卡维地洛与酒石酸美托洛尔带来的糖尿病症状评分的差异有统计学意义。糖尿病症状测评表中，得分降低意味着症状改善。与基线及酒石酸美托洛尔组比较，卡维地洛能提高整体的症状评分(分别为-0.08 [P = 0.008] 和 -0.08 [P =0.02])，低血糖得分(分别为-0.12 [P = 0.013]和-0.12 [P = 0.02])和高血糖得分(分别为-0.2[P = 0.0001]和-0.16 [P = 0.005])。酒石酸美托洛尔治疗没有改善这些指标，与基线相比却增加了心理疲劳得分(0.15 [P = 0.006])。

关于微量蛋白尿的常见误区

微量蛋白尿（尿白蛋白与肌酐比值为30-300mg/g）是糖尿病患者肾功能损害的首要临床指征，同时是心血管事件风险的标志，其出现会增加心血管发病率与死亡率。一项GEMINI分支研究证明，卡维地洛治疗比酒石酸美托洛尔治疗对微量蛋白尿有更好的效应。GEMINI研究中，25%的患者有微量蛋白尿，与酒石酸美托洛尔治疗组相比，卡维地洛治疗后尿白蛋白肌酐比值下降了16%(95%CI 6%～25%;P = 0.003)，几乎没有患者由正常蛋白尿(＜30 mg/g)进展为微量蛋白尿（6.6% vs. 11.1%; odds ratio [OR]0.53;95% CI 0.30-0.93;P = 0.03)。

关于低血糖的常见误区

低血糖是一种严重的症状，可导致意识模糊、逻辑混乱，严重者可有昏迷、癫痫甚至猝死。理论上讲，β受体阻滞剂会通过掩盖肾上腺素能系统对低血糖的反应增加严重低血糖发生的风险，如乏力、手抖、出汗、面色苍白和心悸。临床证据显示某些抗高血压药物与低血糖进展有一定联系。

一项病例对照研究使用了1993年医疗补助数据，评估接受糖尿病治疗的患者低血糖发生的风险。这项研究将糖尿病患者分为低血糖组（使用ICD-9编码）和无低血糖症状对照组，评估两组患者服用某些抗高血压药物，包括ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂的情况。研究发现，虽然ACEI作为一类药与低血糖风险增加没有显著关联，但使用依那普利却显著增加了低血糖风险(OR 2.7;95% CI 1.2-5.7)。ACEI对低血糖缺乏类效应（class effect）和依那普利与低血糖的选择性相关与早期相关报道是一致的。相反，不论是使用胰岛素的患者还是服用磺脲类药物的患者，β受体阻滞剂并未增加其低血糖发生的风险。

一项文献综述的结论是，虽然选择性β2受体阻滞剂对糖代谢的负性影响已为人所知，但没有证据显示糖尿病患者服用选择性β1受体阻滞剂会对糖尿病代谢产生不利结果，因为这类药物与严重低血糖发生风险没有关联。

考虑到低血糖带来的危及生命的后果，这个结论非常重要。低血糖可导致心电图QTc间期延长进而引发猝死，已有多项病例报告记录了1型糖尿病年轻患者夜间猝死情况。

有人提出1型糖尿病患者由于存在心脏自主神经病变而有更高的猝死风险。但一项使用低血糖试验模型、以28例患与未患心脏自主神经病变的糖尿病患者为对象的验证研究则反驳了这个假设。患心脏自主神经病变的研究对象QTc间期延长度最小，提示自主神经病变并非低血糖猝死的重要高危因素。一项以8例QTc间期延长的糖尿病患者为对象的研究，在实验性低血糖期发现，β1受体阻滞剂阿替洛尔显著降低了低血糖导致的QTc间期延长。

低血糖是1型糖尿病常见症状，对那些严格控制血糖的患者来说更易发生。β受体阻滞剂对糖尿病患者猝死的潜在预防效应需要进一步的研究来证实。

关于体重增加的常见误区

大部分β受体阻滞剂与体重增加有关，进而导致胰岛素敏感性下降。然而，体重增加并非β受体阻滞剂的类效应。GEMINI试验分析显示，卡维地洛治疗组与美托洛尔治疗组患者体重增加差异有统计学意义。与基线相比，美托洛尔组患者平均体重增加明显(1.2 ± 0.16 kg;P＜ 0.001),而卡维地洛组则没有(0.17 ± 0.19 kg;P = 0.36)。与美托洛尔组相比，卡维地洛组患者体重不变的情况(44% vs. 35%; P =0.005)更多，体重增加＞7%的比例也更低(1.1%vs. 4.5%;P = 0.006)。

遵循指南建议进行医治

目前美国糖尿病协会（ADA）在糖尿病患者标准治疗中使用了助记装置（ABC），以提示医护人员和患者注意三项主要的临床指标-糖化血红蛋白A1C、血压与胆固醇，从而减少糖尿病血管并发症包括心梗、卒中和外周血管病变的发生。

除了指南，在社区机构对这些临床指标的控制还是远远不够。美国1999-2002年健康与营养调查（NHANES）数据显示，44%的糖尿病患者达到了理想的血糖控制目标（A1C＜7%）。此外，2003-2004年NHANES结果表明，只有35%的糖尿病患者血压达标(＜ 130/80 mmHg)。原发性高血压患者总体血压控制情况不佳。成年高血压患者中，76%的人知晓自己患病，65%使用了抗高血压药物，只有37%达到了血压控制的理想目标。

联合用药是遵照指南建议的糖尿病患者治疗的必然结果。针对糖尿病患者异常的血糖升高，应用多种方案联合治疗多是必要的，包括胰岛素治疗、增加胰岛素分泌的药物治疗、减少肝脏产生葡萄糖的药物、减慢碳水化合物吸收的药物。此外，高血压管理指南认为多数患者，特别是有合并症的患者，需要不同类的抗高血压药物联合治疗以使血压达标 (＜ 130/80 mmHg)。抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）发现超过40%的患者需要多重药物（增加ACEI或CCB或利尿剂）治疗来控制血压。

高血脂是糖尿病合并高血压患者常见的伴发症状。一项涉及六家退伍军人健康管理医学中心371,221位院外患者的研究发现，30.7%的患者有高血压和血脂紊乱，66.3%的人同时有高血压、血脂紊乱和糖尿病。如果通过生活方式改变仍没能达到良好的血脂控制，就可能需要使用他汀类或贝特类药物。为更好的控制病情，其他并发症（如肾病或缺血性心脏病）的存在也使联合用药成为必要。

对于没有临床症状的情况（如高血压），治疗方案复杂、药物副作用、服药不便以及对治疗益处认识不足则会降低患者治疗的依从性。医生不愿依照指南开药也不利于疾病的控制。

在一项涉及128例糖尿病患者的社区研究中，研究前一周患者报告平均每天服用4种糖尿病，平均每天总共要服用6种针对糖尿病和合并症的不同药物：血糖控制（87%）、高血压（80%）、血脂紊乱（57%）。尽管患者对糖尿病相关治疗依从性较好，但研究初期患者对其他治疗的依从性却下降了。不依从最多见的原因是副作用（58%）和难以记住所有的用药（23%）。值得注意的是，只有23%的患者向他们的医生报告了副作用的发生，因此患者对引起副反应的治疗自我报告依从率明显更低就不足为奇了(7天内不用药天数为5.4 vs. 6.9;P < 0.001)。对治疗近远期效果持消极认识的患者7天的治疗依从率也较低 (P ＜ 0.001)。

抗高血压治疗的副作用因药物种类不同而异。一项针对使用抗高血压药物治疗患者的全科医生调查发现，当对每种药物副作用与其他抗高血压药物副作用平均合并发生率进行比较时，ACEI类药物干咳发生率最高(分别为28%与8%; P < 0.001)；CCB类药物外周水肿发生率最高(分别为22%与12%;P < 0.001)；β受体阻滞剂性功能障碍发生率最高(分别为17%与10%;P < 0.01)。

药物副作用会使患者治疗依从性下降，对治疗结果产生消极影响。如果短期内不连续的服用多种药物，血压则无法很好的控制。间断用药之后再服药会引起更严重的副作用。

通过应用每日一次的用药方法和联合用药来简化治疗程序可能会提高患者治疗依从性。一篇评估治疗依从性的综述明确提出每天给药次数与依从性成反比。多种治疗方案中，包括不频繁用药在内的简单治疗方案可带来更好的依从性。日一次用药患者（79%）比每天多次用药的患者依从性要好(日两次 69%;日三次65%; 日四次51%)。不依从的最主要因素之一是患者遗忘服药（30%）也不足为奇。

导致消极结果的另一个因素就是患者不愿告诉医生他们忘了服药。当患者对治疗方案依从性差引起治疗效果不佳时，医生会增加用药剂量或在治疗方案中增加其他方法。医生必须采取积极措施，强调患者依从短期与长期治疗方案的好处，而不是等着患者自己去关心。

糖尿病与非糖尿病患者高血压控制不佳也反映了对合并症控制的循证治疗不充分。一项回顾性队列研究显示，3,998例糖尿病伴缺血性心脏病患者中，虽然合并症很多，包括高血压（90%）、高血脂（＞80%），心衰（＞34%）或心梗后（50%），80%以上的人接受了两种保护心脏的治疗方案（ACEI、β受体阻滞剂或他汀类药物）。更少比例的患者（＜40%）接受了保护生命的所有三种治疗。因此，不论是否依从治疗，血压或糖化血红蛋白A1C得到控制的患者还不足50%也就不足为奇了。

β受体阻滞剂在合并糖尿病患者治疗中的作用

选择最佳治疗方案对改善患者结局与提高生活质量至关重要。合并心梗或高血压、心衰，或冠脉疾病的糖尿病患者发病率和死亡率明确增加，应采用循证的保存生命的措施进行适宜的治疗。β受体阻滞剂不仅对高血压、心衰、心梗后患者有益，对糖尿病合并高血压的患者一样有积极作用。由于糖尿病患者普遍合并有高血压，医生须谨慎使用β受体阻滞剂，避免使患者现有的治疗方案复杂化，以使药物不良反应最低，预防患者对治疗方案的不依从。

图4 安慰剂或卡维地洛缓释剂治疗6周后，对高血压患者的平均收缩压与舒张压进行24小时动态监测，以观察药物疗效。（数值以均数±标准差表示）。

使用日一次的卡维地洛缓释剂就是一种考虑较为周到有助于提高治疗依从性的方法。GEMINI研究已经证明，卡维地洛可降低血压，同时比美托洛尔治疗有更好的代谢效应。在一项有338位患者的双盲随机对照试验中，卡维地洛缓释剂能够显著的降低血压。试验末期，与安慰剂组相比，卡维地洛缓释剂三种治疗剂量都能更显著地降低舒张压与收缩压(图4)。而卡维地洛组与安慰剂组出现副作用如头痛、乏力、头晕和勃起功能障碍的情况相似。方便的日一次服药、副作用发生率低都是改善糖尿病合并高血压患者治疗依从性的关键。

结论

随着美国人口年龄增长、人们活动减少、体重增加，糖尿病患者也在增多，在未来25年中还将增加一倍。美国有超过300万的成年人同时存在糖尿病与高血压。为减少大血管和微血管病变发生率与死亡率，糖尿病患者的高血压情况必须尽快得到治疗。

由于糖尿病患者心血管事件发生风险很高，其血压控制目标（＜ 130/80 mmHg）比非糖尿病患者更为严格。临床指南建议把β受体阻滞剂放进糖尿病患者血压控制的首选用药中。当需要联合用药使血压达标时，不同类抗高血压药物联合使用（如一种β受体阻滞剂和一种ACEI类药物或者利尿剂）可以使效果互补。

因为糖尿病和高血压需要多重治疗才能有效控制病情，合理选择一种患者能耐受且程序简单的治疗方案，是改善这些高危人群预后的关键。与传统的β受体阻滞剂不同，血管舒张型β受体阻滞剂在有效控制血压的同时可使患者获得良好的耐受性和代谢效应。