氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性和安全性的Meta分析

张心科李洪超马爱霞

氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性和安全性的Meta分析

张心科1李洪超1马爱霞2

目的：比较氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的有效性和安全性。方法： 检索中国期刊全文数据库（1995～2010），维普医药信息资源系统V6.32（1995～2010），万方数据医药信息镜像系统（1998～2010）；对检索的文献进行质量评价，而后使用RevMan软件4.2进行Meta分析。结果：共检索到文献33篇，按照纳入和排除标准，最终筛选11篇进行Meta分析。Meta分析结果：有效性Meta分析，OR=1.59，95%CI[1.07，2.37]，P=0.02，差异有统计学意义，氨氯地平组有效性高于硝苯地平组；安全性Meta分析，RR=0.40，95%CI[0.25，0.62]，P＜0.0001，差异有统计学意义，氨氯地平组不良反应发生率显著低于硝苯地平组。结论：氨氯地平治疗原发性高血压比硝苯地平更有效，不良反应发生率更低，更安全；硝苯地平长效制剂与氨氯地平的疗效相当，但不良反应仍然偏高。

氨氯地平 硝苯地平 原发性高血压 Meta分析

随着经济的快速增长和居民生活水平的不断提高，我国心血管疾病发病率也成加速上升趋势，心脑血管病成为中国人首位死因，高血压则是第一危险因素。据2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示，我国成人高血压患病率为18.8%,全国有高血压患者约1.6亿[1]；原来发病率较低的农村其高血压患者也日益增多，高血压已经成为影响我国人民身体健康的重要疾病。目前国内外上市的抗高血压药按其作用部位主要分为利尿药、交感神经抑制药、影响血管紧张素系统药、钙拮抗剂、血管舒张药等五大类。根据SFDA南方经济研究所统计数据，到2006年，全国钙拮抗剂市场已达到33亿元，占全部抗高血压药物市场的43.15%。其中氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、左旋氨氯地平前五大品种分别占据了国内抗高血压市场的16.37%、11.02%、5.67%、4.31%和2.34%的份额[2]，由此可见钙离子拮抗剂在抗高血压领域中的重要作用。钙拮抗剂的作用机制是选择性抑制钙离子经细胞膜上的钙通道进入细胞内，从而减少细胞内钙离子含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。按照其化学结构可以分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，而以二氢吡啶类对血管的扩张作用最强。

硝苯地平和氨氯地平分别是第一代和第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，两者都为目前抗高血压药物市场占有率超过10%的品种，也是临床上高血压治疗的首选药物。然而对于两种药物的优劣，特别是硝苯地平缓释制剂和控释制剂的出现，使临床医师和学者对两者在高血压治疗上有效性和安全性的比较存在较大争议。而相关的随机对照试验却有着诸多问题，例如所选样本数太少，随机性不足、未采用盲法、未做到分配隐藏而导致偏倚，未排除其他严重并发症或存在联合用药而干扰试验结果，研究质量未进行系统的科学评价等。目前，对于两种药品的比较尚无系统评价，为获得氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压安全性和有效性比较的最佳证据，本研究希望通过Meta分析方法，对国内已公开发表的氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压的临床对比试验研究进行评价。

一、材料和方法

（一）检索策略

根据Cochrane系统评价员手册4.2.2，要求全面检索相关随机对照试验（RCTs），以尽可能得到更多的研究并减少选择性偏倚，但由于条件有限，检索的数据库有中国期刊全文数据库（1995～2010），维普医药信息资源系统V6.32（1995～2010），万方数据医药信息镜像系统（1998～2010）；以氨氯地平、硝苯地平、高血压为检索词，逻辑“与”检索。

（二）纳入和排除标准

1.研究设计

要求所有试验均为氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压相关的随机对照试验（RCT），分为试验组、对照组，部分具有安慰剂组；不一定采用盲法。

2.研究对象

要求各试验的样本病例均符合中国高血压防治指南（2005修订版）[3]高血压分类标准中的1、2级高血压（轻、中度高血压），即收缩压（SBP）为140～179 mmHg，舒张压（DBP）为90～109 mmHg，排除单纯收缩性高血压；年龄、性别不限；排除严重肝、肾功能不全，严重呼吸系统疾病和脑卒中等患者。

3.干预措施和结局指标

试验组、对照组分别采用氨氯地平或苯磺酸氨氯地平和硝苯地平、硝苯地平缓释制剂、硝苯地平控释制剂，有安慰剂组的则该组服用安慰剂，口服，疗程2～12周；排除联合用药和未达到疗效而后期加入联合用药的试验。结局指标为药物总有效率和不良反应发生率。根据1993年卫生部《新药临床研究指导原则》，药物治疗高血压有效性判定标准[4]：显效为DBP下降≥10mmHg并降至正常范围，或虽未降至正常但DBP下降≥20mmHg；有效为DBP下降未达10mmHg，但降至正常，或虽未降至正常但DBP下降10～19mmHg，或SBP下降≥30mmHg；无效为疗效未达到有效标准。不良反应为试验过程中发生的任何药物引起的不良反应事件。

4.定量数据

要求所有试验的基本特征，包括样本数，治疗基线情况、结局情况，结局指标等均为定量数据。

（三）资料提取

（四）方法学质量评价

纳入研究的试验质量的高低直接影响评价结果的真实性和适用性，试验方法的正确与否将可能造成选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚等四类偏倚。对各个试验进行质量评估可以减少偏倚，有利于深化组间比较的认识，指导对结果的解释。由于本研究纳入评价的各试验大都缺乏对试验方法的详细描述，因此根据Cochrane系统评价员手册，不建议使用评分工具；于是采用简单评价方法，对纳入评价的研究进行简单质量评估。

（1）随机方法和盲法以及基线可比性的评定：正确（Adequate）为A级；不清楚（Unclear）为B级；不正确(Inadequate)为C级；

（2）对分配隐藏的评定：方法正确(Adequate)为A级；不清楚(Unclear)为B级；方法不正确(Inadequate)为C级；未实施(Not Used)为D级。

当各评价指标都是Adequate时，则发生偏倚的可能性最低（偏倚低危），试验整体评价为A级；其中一项以上Unclear，则有发生相应偏倚的中等可能性（偏倚中危），试验整体评价为B级；其中一项以上Inadequate或Not Used，有发生相应偏倚的高度可能性（偏倚高危），试验整体评价为C级。

（五）统计方法

采用Cochrane协作网提供的统计软件Review Manager 4.2进行Meta分析。本研究采用“可用病例分析（Available Case Analyses）”，各试验结局指标均为计数资料且为二分类变量，因此治疗效应指标采用优势比（odds ratio，OR）。合并分析之前对试验进行异质性分析，根据异质性分析结果决定统计分析模型；若各试验间不存在异质性则采用固定效应模型，若存在异质性则采用随机效应模型。

1.异质性分析

纳入评价的各试验间会存在各种变异，即存在异质性。包括由观察对象、干预措施以及结局指标等不同引起的临床异质性；由试验设计、质量不同而引起的方法学异质性；以及由于不同试验间治疗效应的不同而导致的统计学异质性。这里主要分析的即是统计学异质性。采用Chi-square（χ2）检验，显著性水平α=0.1；若P＞0.1，则认为没有异质性，若P＜0.05，则认为研究间具有显著的异质性。此外，构造I2统计量100%，Q为χ2统计量，df为自由度；当I2＜25%时则异质性较小，25%＜I2＜50%则存在中度异质性，若I2＞50%则认为各研究间存在实质性的异质性。

2.统计模型选择

根据异质性分析结果决定分析模型。若研究间不存在异质性，数据合并采用固定效应模型；若存在异质性，则合并采用随机效应模型。在RevMan软件中，固定效应模型Meta分析的默认方法是M-H法，随机效应模型Meta分析的默认方法是D-L法。软件将生成森林图，并计算出合并效应量及其95%CI等信息；图表最下方的菱形代表所有试验的合并结果，垂直线和菱形的相对位置决定试验组和对照组差异有无统计学意义。在本研究中，对于有效性Meta分析，由于结局指标是总有效率，因此当菱形完全在垂直线右侧表示治疗组更有效，完全在左侧表示对照组更有效；对于安全性Meta分析则刚好相反。此外，使用Z检验合并效应量，若P＜0.05，则认为差异有统计学意义。

3.敏感性分析

（1）剔除质量评估等级为C的试验；

（2）剔除每组样本小于30的试验；

（3）剔除试验组（氨氯地平组）中为苯磺酸氨氯地平的试验；

（4）剔除对照组（硝苯地平组）中非长效制剂的文献试验；

（5）剔除剂量发生显著改变的试验。

4.发表性偏倚和漏斗图

生成漏斗图，检查其是否对称以观察是否存在发表性偏倚并简要分析其原因，但值得注意的是，发表性偏倚并不是引起漏斗图不对称的唯一原因，需谨慎处理。

二、结果

（一）纳入各研究的描述

1.各研究的基本特征

经过检索，共获得33篇相关文献，并逐一阅览全文；按照前面所述的纳入和排除标准，最终纳入11篇研究，剔除22篇，纳入的各研究的基本特征见表1。

表1 各研究的基本特征

表2 各研究基线水平和结局情况

（1）所纳入的11篇研究均为随机对照试验，其中10篇仅提到使用随机分组，未详细描述随机方法，其中1篇（刘可令2006[9]）提到使用按门诊顺序随机分组，视为半随机试验；所有试验均未提及是否采用分配隐藏；有1篇文献使用单盲，但没有说明对谁设盲，其余所有试验均未报道使用盲法。

（2）有4篇文献出现失访和由不良反应引起的退出病例。其中一篇（赵向东1998[8]）试验组和对照组各失访10例，一篇（刘可令2006[9]）对照组因不能耐受而终止治疗退出10例，一篇（黄改荣1997[10]）对照组2例不能耐受而终止治疗，另一篇（陈庆煊1996[11]）1例因房室传导阻滞而退出治疗。

（3）有7篇文献分析了基线数据（年龄、性别、患病时间、平均血压等），具有可比性；一共有9篇文献报道了治疗前血压水平，有8篇文献报道了治疗后血压水平，各研究的基线水平详见表2。

（4）所有试验组每天均口服一次氨氯地平5mg或2.5mg，所有对照组每天均口服硝苯地平或硝苯地平缓控释制剂30mg或20mg。但短效制剂分3次服用，每次10mg；长效制剂一次性服用30mg或2次服用，每次10mg；疗程2～8周。主要结局指标为总有效率、不良反应率及心率变化等。

2.研究的质量评价结果

分析纳入文献在随机方法、分配隐藏、盲法以及失访和退出的实际情况，根据前文所述的质量评价要求，得到纳入本研究的各试验的质量评价结果，如表3所示。

表3 各试验质量评价结果

由表3可见，除赵向东1998[8]质量评价为C级外，其他所有试验均为B级。因此纳入本研究的试验整体质量评级为B级，偏倚危险度为偏倚中危，即偏倚有可能影响到结果的可信度。

（二）统计分析

1.氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性的Meta分析

在所纳入的11篇文献中，有2篇文献[9,15]的试验组用药为苯磺酸氨氯地平，其余试验组均为氨氯地平；有4篇试验[6,9,10,11]对照组为硝苯地平短效制剂，其余对照组均为长效缓控释制剂。试验组共有病例468人，对照组共有病例475人；试验组降压效果有效的共423人，对照组达到有效的共406人。异质性检验结果：（P=0.13）＞0.1, I2=34.0%。因此认为各试验间不存在异质性，采用默认的固定效应模型，M-H法合并分析。

结果显示：OR=1.59，95%CI[1.07, 2.37]，（P =0.02）＜0.05。故试验组和对照组治疗原发性高血压有效性的差异有统计学意义。由OR＞1，且森林图中菱形完全落在垂直线右侧可知，试验组氨氯地平的有效性高于对照组硝苯地平的有效性（图1）。

图1 氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性的Meta分析

2.氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压安全性的Meta分析

在纳入的11篇文献中，试验组和对照组均出现不同程度的不良反应事件，主要有头痛、头晕、心悸、面色潮红、下肢水肿，极少部分病例出现窦性心动过速和房室传导阻滞等。试验组共报道不良反应事件46例，对照组共报道141例，详见表4。

表4 不良反应发生情况

编号 研究 组别 不良反应 不良反应例数研究例数不良反应发生率4 赵向东1998[8]氨氯地平 0 0 25 0硝苯地平控释片 4例下肢轻中度水肿及血糖升高 4 25 16%5 刘可令2006[9]苯磺酸氨氯地平 4例头痛，头晕，心悸，面红，踝部水肿 4 100 4%硝苯地平12例头痛，头晕，心悸，面红，踝部水肿，且其中10例不能耐受终止治疗12 100 12%6 黄改荣1997[10]氨氯地平 1例轻度头痛，2例踝部轻度水肿 3 34 9%硝苯地平 8例头痛，11例心慌，7例踝部水肿，2例不能耐受终止治疗 28 33 85%7 陈庆煊1996[11]氨氯地平 3例皮肤潮红，1例头痛，4例下肢水肿 8 40 20%硝苯地平5例皮肤潮红，头痛、头晕各2例，6例下肢水肿，3例心动过速，1例房室传导阻滞而退出治疗19 40 47.50%8 孟婉玉2002[12]氨氯地平 5例面色潮红，头痛，心悸 5 33 15%硝苯地平缓释片 7例面色潮红，头痛，心悸 7 46 15% 9 唐宝华2002[13]氨氯地平 3例头痛 3 36 8%硝苯地平缓释片 5例头痛 5 34 15%10 王永强1996[14]氨氯地平 1例头胀，2例头晕，2例心悸 5 15 33%硝苯地平控释片 1例头痛，1例头胀，2例头晕，3例下肢水肿 7 15 47%11 郑忠爱2009[15]苯磺酸氨氯地平 2例头痛，2例心悸，4例面色潮红，3例下肢水肿 11 72 15%硝苯地平缓释片 10例头痛，15例面色潮红，9例下肢水肿，12例心悸 46 71 65%

合并效应量采用风险比RR(Risk Ratio)。异质性分析结果：P=0.06，I2=44.0%。认为各研究间存在中度的异质性，因此采用随机效应模型，默认以D-L方法合并分析。

研究结果（图2）显示：RR=0.40，95%CI [0.25, 0.62]，P＜0.0001，RR＜1，且菱形完全落在垂直线左侧。因是不利结局，故氨氯地平组的不良反应发生率要显著地低于硝苯地平组。

3.发表性偏倚和漏斗图

根据由RevMan软件生成的漏斗图，观察试验是否存在发表性偏倚。若漏斗图对称，则认为偏倚较小；若不对称，则可能存在发表性偏倚，但发表性偏倚不一定是唯一原因。

（1）氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性数据漏斗图（图3） 如图3所示，有效性数据的漏斗图并不对称，表明试验可能存在发表性偏倚，即存在部分试验可能未能纳入分析；此外的一个重要原因是纳入了质量较低的小样本试验，这可能引起了偏倚。

图2 氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压安全性的Meta分析

图3 氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性数据漏斗图

（2）氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压安全性数据漏斗图（图4） 如图4所示，安全性数据漏斗图总体对称，但右下角略有缺失，表明仍存在发表性偏倚。可能是因为缺乏统计学意义的小样本试验未被发表，也可能是因为未能纳入。

图4 氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压安全性数据漏斗图

总体上看，系统评价存在一定的发表性偏倚，且存在因纳入低质量小样本试验导致的偏倚。

（三）敏感性分析

1.剔除质量评估等级为C的文献后进行Meta分析

低质量的试验有可能对研究的结果造成严重的偏倚，因此剔除之后再进行分析，观察其对评价结果的影响。

（1）有效性Meta分析

剔除赵向东等[8]的文献之后，剩余10篇文献中试验组共有病例443人，对照组共有病例450人；试验组达到有效标准的病例共403人，对照组达到有效标准的共383人。异质性分析结果：（P=0.19）＞0.1，I2=28.2%，因此不存在异质性，采用固定效用模型分析。结果显示：OR=1.75，95%CI[1.16, 2.66]，（P=0.008）＜0.05，所以两组有效性差异具有统计学意义；又OR＞1，菱形完全落在垂直线右侧，因此氨氯地平组有效性显著大于硝苯地平组，这与剔除前的结论一致（见图5）。

（2）安全性Meta分析

剔除赵向东等[8]的文献之后，试验组共有不良反应46例，对照组共有137例。使用RR合并效应量。异质性分析结果：P=0.05，I2=47.3%，存在中等程度异质性，采用随机效应模型分析。结果显示：RR=0.41，（P=0.0001），因此差异具有统计学意义，菱形完全落在垂直线左侧，表明氨氯地平组的不良反应发生率显著低于硝苯地平组，与剔除前结论一致（图6）。

图5 剔除质量评估等级为C的试验后的有效性Meta分析

图6 剔除质量评估等级为C的试验后的安全性Meta分析

2.剔除每组样本小于30的试验后进行Meta分析

王永强等[14]的文献中试验组和对照组样本各只有15例，样本量太小，可能引起显著的偏倚。因此剔除该文献后再进行分析，以察看其对评价结果的影响。

（1）有效性Meta分析

剔除文献后，试验组共有病例453例，对照组共有460例；试验组达到有效标准的共391例，对照组达到有效的共368例。异质性分析结果：（P=0.18）＞0.1，I2=29.0%，故认为不存在异质性，使用固定效应模型。结果：OR=1.73，95%CI[1.15,2.60]，（P=0.009）＜0.05，因此差异具有统计学意义。OR＞1，且菱形完全落在垂直线右侧，可知硝苯地平组降压效果优于氨氯地平组，与剔除前结论一致（图7）。

图7 剔除每组样本小于30的试验后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除文献后，试验组共有不良反应病例41例，对照组共有134例。异质性检验结果：（P=0.08），I2=41.3%，具有中度异质性，用随机效应模型分析。结果：RR=0.37，95%CI[0.23, 0.59]， P＜0.0001，因此差异具有统计学意义。菱形完全落在垂直线左侧，氨氯地平不良反应率显著低于氨氯地平组，与剔除前结论一致（图8）。

图8 剔除每组样本小于30的试验后的安全性Meta分析

3.剔除试验组（氨氯地平组）中用药为苯磺酸氨氯地平的试验后的Meta分析

在纳入的全部试验中，有两篇文献[9,15]的试验组用药为苯磺酸氨氯地平，与普通氨氯地平有一定差别。剔除这两篇文献后再进行分析，以观察苯磺酸氨氯地平对结果的影响。

（1）有效性Meta分析

在剩余9篇文献中，试验组共有病例296例，对照组有304例；试验组达到有效的共261例，对照组达到有效的257例。异质性检验结果：（P=0.20）＞0.1，I2=27.6%，因此认为不存在异质性，用固定效应模型合并分析。结果：OR=1.36，95%CI[0.85, 2.17]，（P=0.20）＞0.05，菱形与横线相交，虽显示出氨氯地平组有效性略优于硝苯地平组，但无统计学差异。因此，在剔除苯磺酸氨氯地平试验组的试验后，分析结果表明，氨氯地平和硝苯地平在治疗原发性高血压的有效性没有显著差异。这与剔除之前的结论相悖，说明苯磺酸氨氯地平比普通氨氯地平治疗原发性高血压的有效性更高，提高了试验组整体的有效性（图9）。

图9 剔除苯磺酸氨氯地平试验组的试验后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除文献后，试验组共有不良反应病例31例，对照组共有83例。异质性检验结果：P=0.07，I2=44.4%，有中度异质性，使用随机效应模型分析。结果：RR=0.46，95%CI[0.26, 0.80]，（P=0.006）＜0.05，菱形完全位于垂直线左侧。因此氨氯地平的不良反应发生率显著低于硝苯地平，与剔除文献前安全性的Meta分析结论一致（图10）。

4.剔除对照组（硝苯地平组）为非长效制剂的试验后进行Meta分析

在纳入的11篇文献中，有4篇文献[6,9,10,11]中对照组均为非长效制剂，剔除这4篇文献后再进行分析，以观察剂型的变化是否对评价结果有显著影响。

（1）有效性Meta分析

在剩下的7篇文献中，试验组共有病例264例，对照组共有272例；试验组共有227例达到有效，对照组有233例。异质性分析结果：P=0.63，远远大于0.1，I2=0%，表明不存在异质性，使用固定效应模型。结果：OR=1.03，95%CI[0.63, 1.67]，（P=0.71）＞0.5，菱形几乎与垂直线相交于中央；表明在剔除了4篇对照组为非长效制剂的试验后，氨氯地平治疗原发性高血压的有效性与硝苯地平几乎完全一样，非长效制剂的硝苯地平拉低了试验组整体的有效性，导致在剔除前的Meta分析中对照组的有效性低于试验组。这说明，缓控释制剂的硝苯地平与氨氯地平或者苯磺酸氨氯地平的有效性是没有差异的（图11）。

图10 剔除苯磺酸氨氯地平试验组的试验后的安全性Meta分析

图11 剔除对照组为非长效制剂的试验后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除4篇文献后，剩下的7篇中试验组共有不良反应事件30例，对照组共有76例。异质性分析结果：P=0.10，I2=44.0%，具有中等异质性，仍然用随机效应模型分析。结果：RR=0.53，95%CI[0.30, 0.95]，RR均小于1，菱形落在垂直线左侧。试验组和对照组差异具有统计学意义；氨氯地平组的不良反应发生率显著低于硝苯地平组，与剔除文献前安全性Meta分析的结论一致（图12）。

图12 剔除对照组为非长效制剂的试验后的安全性Meta分析

5.剔除剂量发生显著改变的试验后进行Meta分析

在纳入评价的11篇文献中，试验组有10篇氨氯地平或者苯磺酸氨氯地平所用剂量均为每天5mg，口服一次，只有1篇为2.5mg；对照组有9篇为每天30mg分三次口服，另外2篇为每天20mg，分2次口服。其中只有1篇[11]为试验组每天2.5mg苯磺酸氨氯地平，对照组为20mg硝苯地平缓释片分2次口服，因此将其剔除后再分析，观察剂量的显著变化是否引起评价结果的改变。

（1）有效性Meta分析

剩余10篇文献中，试验组共有病例396例，达到有效的361例；对照组共有404例，达到有效的347例。异质性分析结果：P=0.09，I2=40.4%，具有中度的异质性，因此采用随机效应模型。结果：OR=1.45，95%CI[0.73, 2.88]，（P=0.29）＞0.05，菱形与垂直线相交。虽然试验组有效性略优于对照组，但没有统计学意义。而造成这种结果的原因，可能是将试验组中为“苯磺酸氨氯地平”的研究剔除而导致合并之后的试验组有效性下降，而不仅仅是剂量的改变（图13）。

（2）安全性Meta分析

剩余文献中，试验组共出现35例不良反应，对照组共出现95例。一致性检验结果：P=0.1，I2=38.4%，P处于临界点，I2值较小，认为只存在较低程度的异质性，因此仍用固定效应模型。结果：RR=0.38，95%CI[0.27, 0.54]， P＜0.00001，菱形完全处在垂直线左侧，因此差异具有统计学意义。这表明，氨氯地平组的不良反应发生率显著低于硝苯地平组，与剔除试验前的安全性Meta分析结论一致（图14）。

三、讨论

（一）纳入研究的质量讨论及证据强度

在纳入的11篇文献中，研究质量在方法学设计的各个方面均有差异（有好有差），但都没有按照随机对照试验报告统一规范（CONSORT）规定的要求详细描述方案设计，因此不能深入评估有可能产生的偏倚对评价结果的影响。

图13 剔除剂量发生显著改变的试验后的有效性Meta分析

图14 剔除剂量发生显著改变的试验后的安全性Meta分析

所有研究都阐述试验是随机对照试验，但除了一篇文献报道是按门诊顺序随机分组的半随机试验外，其他试验均未描述详细的随机化方法；因而无法知晓随机方法的正确与否，所以可能存在随机设计方案的失效而导致选择性偏倚进而影响评价的证据强度。同时，实施严格的分配隐藏是保证随机分配取得效果的保障，有调查结果显示，不实施或不充分实施分配隐藏可能使结果被夸大42%以上[16]。但纳入的所有试验全都没有提及是否采取分配隐藏，这严重影响了对选择性偏倚的评估，也在很大程度上影响了证据的强度。

同样，只有一篇研究报道使用单盲但并未说明对谁设盲，其余所有文献一律未提及使用盲法，但这并不能说明这些试验都未使用盲法。实施盲法能在很大程度上避免实施偏倚和测量偏倚，由于没有说明盲法的实施情况，影响了对试验的研究质量进行真实的评估，从而使证据强度受到制约。

在所有纳入的试验中，绝大多数都详细描述了观察对象的基线水平，并进行了可比性分析，这对减少选择性偏倚至关重要，对评价的证据强度产生了积极的影响。另外，在包括敏感性分析的所有有效性Meta分析中，各研究之间效应量的一致性非常好；在安全性Meta分析中，效应量的差异具有显著的统计学意义。这也在一定程度上提高了评价的证据强度。

总体上看（如前文所述），所有试验的整体质量等级评价为B级，综合考虑各个方面的证据和因素，本研究的证据强度为中等强度证据。

（二）氨氯地平和硝苯地平治疗原发性高血压有效性和安全性的讨论

有效性Meta分析结果显示，氨氯地平组治疗原发性高血压的有效性高于硝苯地平组，且差异具有统计学意义。敏感性分析也说明，在仅仅剔除低质量试验和小样本试验后，结论仍然和剔除前一致，即氨氯地平组有效性显著高于硝苯地平组。但是在排除了试验组用药为苯磺酸氨氯地平的试验后再进行分析时，虽然氨氯地平组对硝苯地平组的有效性仍有优势，但差异并无统计学意义，这表明苯磺酸氨氯地平比普通氨氯地平的有效性高。苯磺酸氨氯地平实际上是苯磺酸左旋氨氯地平，为氨氯地平的左旋体，活性是消旋体的2倍[17]，因而同样剂量下可能显示出更强的有效性。同样，排除了对照组为非缓控释制剂的硝苯地平的试验后再分析，试验组和对照组治疗原发性高血压的有效性几乎无差别，表明硝苯地平的长效制剂有效性高于短效制剂，与氨氯地平或苯磺酸氨氯地平不相上下。

安全性Meta分析结果表明，无论何种情况下，氨氯地平组的不良反应发生率都远远低于硝苯地平组，敏感性分析的结果也十分稳定。这说明氨氯地平相比于硝苯地平，安全性更好。但值得注意的是，长效制剂的硝苯地平不良反应发生率也明显下降。

（三）本研究的适用性和局限性

在纳入研究的11篇文献的试验中，观察对象的年龄覆盖20～80岁，男女比例相当。评价结果适合中国大部分地区的轻、中度原发性高血压患者，但仍然存在局限性。

1.并发症人群和文化特异性

本研究在在制定纳入和排除标准时，排除了单纯收缩性高血压，严重肝、肾功能不全，严重呼吸系统疾病和脑卒中等患者。但在临床上仍有大量的患者带有一些严重的并发症，对于这部分患者，由于并发症对药物的影响，本评价结果可能并不适合，需要进一步纳入并发症进行分析。此外，对于其他种族或者不同自然、社会环境下的人群，也缺乏证据证明其适用性。

2.依从性差异

在同样的条件下，由于氨氯地平的价格比硝苯地平贵，不同的患者经济条件和观念不同，因此医疗服务的提供者和接受者也会影响评价结果的适用性。

3.基线差异风险

本次纳入的所有试验对象均为轻、中度原发性高血压患者，因此对于重度高血压患者或者继发性高血压患者，评价结果将失去适用性。

（四）本研究的意义和对进一步研究的建议

Meta分析是指全面收集所有相关研究并逐个进行严格评价和分析，再用定量合成的方法对资料进行统计学处理得出综合结论的整个过程[18]，被认为是最高强度的证据。通过本研究，对纳入的11篇随机对照试验进行了较为系统和详细的质量评价；对氨氯地平与硝苯地平治疗原发性高血压的有效性和安全性进行了合并分析，比较了氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平缓控释制剂和硝苯地平短效制剂之间的有效性和不良反应发生率的大小，具有较高的临床适用性。

同时考虑到本研究纳入试验的各种缺陷，如样本量小、研究质量不高、方法描述不详细等，对于未来进一步的研究则需要更多大样本、严格分配隐藏、正确随机分组、双盲或三盲的高质量随机对照试验以提高证据强度；纳入其他地区的相关文献以增加实用性；且有必要对苯磺酸氨氯地平和硝苯地平长效制剂之间进行更多的研究，以观察哪种药物在临床上有更佳的疗效和依从性。

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ne系统评价员手册推荐的指南，制定资料提取数据表。除了

和研究者外，主要收集四个方面的数据：（1）研究方法：分配隐藏、随机、盲法的实施情况及其定级；（2）受试对象：样本量，各组人数，失访或退出人数，年龄，性别，基线及结局情况；（3）干预措施：剂量，用法，疗程；（4）研究结果：结局指标，总有效率，不良反应发生率。

1张心科，李洪超，中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198

2马爱霞，通讯作者，中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198