高分级脑胶质瘤三维放疗后复发模式分析

汤轶强 邬 蒙 康恭礼

高分级脑胶质瘤的治疗首选手术，但手术难以彻底切除，术后需行放射治疗。局部扩大野照射已取代全脑照射成为高分级脑胶质瘤术后的标准治疗［1］，二维放射治疗可以取得较好的疗效［2］。三维适形放射治疗拥有更优的剂量分布［3］，从而获得更高的治疗增益比，已成为各大放疗中心的首选。合理的靶区勾画是三维适形放疗的基础。本研究通过对高分级脑胶质瘤术后三维放疗后复发病例的剂量学分析，寻求更加合理的临床靶区的勾画方式和处方剂量，从而提高局部控制率。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我院放疗中心自2005年开始对高分级脑胶质瘤术后患者行三维适形放射治疗，并基于术后MRI勾画靶区。随访中共有11例经增强MRI诊断为复发。MRI复发诊断标准［4］:①强化肿瘤体积增大25% 或10 cm3;②在既往达CR的区域出现强化肿瘤;③在既往无肿瘤区域出现强化肿瘤。11例中3例经MRS复核，1例经第二次手术病理检查证实。

11例患者中，男性7例，女性4例;年龄32～64岁，中位年龄50岁。病理分级:Ⅲ级5例，Ⅳ级6例。原发部位均位于大脑半球，其中颞叶9例，额叶、枕叶各1例。8例患者肉眼全切，3例肉眼残留。诊断复发时间距放疗开始时间为1～31个月，中位时间为9个月。

1.2 放射治疗

患者取仰卧位，面罩固定行CT扫描，扫描图像经局域网传至三维计划系统(pinnacle RTP system，ADAC)进行重建，计划设计﹑计算和评估。根据术后MRI的增强T1图像勾画GTV;GTV外扩2.0～2.5 cm并要求包全水肿区，形成CTV。CTV和GTV分别外扩0.3～0.5 cm形成PTV1和PTV2。放射治疗计划分2段，均进行常规分割放疗，DT2 Gy/次，5次/周。第一段针对PTV1，给以DT50 Gy，第二段针对PTV2，将剂量推至DT60～66 Gy。

1.3 化疗

7例患者合并同期和(或)辅助化疗，6例口服替莫唑胺，1例口服司莫司汀。

1.4 剂量学评价方法

所有病例进行复发肿瘤区rGTV(relapse gross tumor volume)的勾画，由两位有经验的放射治疗医生根据确诊复发后的第一份增强MRI检查结果完成。将rGTV重建到原来的三维治疗计划中，重建时将原计划的靶区及剂量曲线隐藏以避免偏倚。对rGTV与原计划的处方剂量V95(95%等剂量线所包括的体积)进行比较，rGTV有95%以上体积在V95中者定义为野内复发，20% ～95%者定义为野边缘复发，＜20%者定义为野外复发［5］。

在ADAC系统中生成rGTV几何中心点，测量其剂量，若小于处方剂量，则分别测量其与处方剂量等剂量曲线及原计划GTV的最短距离。

2 结果

根据上述勾画方式，11例患者共勾画12个rGTV(1例中出现2个互不相联的复发病灶)，rGTV体积为1.68 ～98.28 cm3，中位体积为 6.91 cm3。rGTV 最大剂量为 42.3 ～ 68.9 Gy，中位 62.0 Gy。rGTV 最小剂量为8.9 ～67.1 Gy，中位 44.4 Gy。rGTV 平均剂量为18.1 ～67.9 Gy，中位59.36 Gy。根据上述判断标准野内复发4例，野边缘复发1例，野外复发7例。6例出现脑室内播散，其中2例野内复发和2例野外复发病例为单纯同侧侧脑室内复发，1例野边缘复发病例为残留病灶增大合并侧脑室播散，1例野外复发病例为双侧侧脑室及第三脑室内复发，见表1～表3。

所有12例 rGTV几何中心点剂量为16.40～67.38 Gy，中位59.82 Gy。7 例野外复发者 rGTV 几何中心点剂量为 16.40 ～64.31 Gy，中位距离为 49.29 Gy。野外复发rGTV几何中心点距处方剂量等剂量曲线有0.45 ～2.63 cm，中位距离为2.24 m，距原计划GTV 距离为0.94～4.60 cm，中位距离为 2.75 cm，见表3。

表1 野内复发情况

表2 野边缘复发情况

表3 野外复发情况

3 讨论

对复发病例进行rGTV的勾画，重建到原来的三维计划中不仅可以定性的观察复发区域与原计划靶区、高剂量区的解剖关系，而且通过对rGTV在原计划的V95(95%等剂量线所包括的体积)的DVH可以进行定量的分析。通过定义野内复发、野边缘复发和野外复发，探寻高分级脑胶质瘤三维放射治疗在达到了较好的靶区剂量覆盖后，局部复发与靶区、剂量之间的关系并指导临床治疗。野内复发多考虑为部分肿瘤对放射治疗的敏感性差，提高局部剂量可能有益;野外复发多考虑靶区勾画不足，减少这部分复发要依靠提高临床医生的影像学水平和增强对肿瘤生物学行为的认识;野边缘复发考虑以上两种因素之一或共同作用所致，应结合具体病例进行分析。

本研究显示，4例复发在野内，提示常规分割60 Gy的放疗剂量至少对部分病例是不够的，提高放疗剂量或改变分割方式可能获益。Graf等［6］对脑胶质瘤进行了剂量递增研究，剂量范围55～75 Gy，结果显示随照射剂量增加，中位生存时间延长:小于55 Gy为3个月，56～65 Gy为8.6个月，66～75 Gy为 9.6个月。但Chan等［5］报道，即使将靶区剂量提高到 90 Gy，仍有67.6%(23/34)的病例出现复发，且78%的复发出现在野内。Nieder等［7］统计了21个关于脑胶质瘤超分割和加速超分割的临床试验数据，其中17个试验1.2～1.8 Gy/次，2 ～3 次/d;4 个试验采用1.9 ～2.65 Gy，2～3次/d，但没有1个临床试验报道超分割或加速超分割技术可明显提高患者生存率。可见，在高分级脑胶质瘤中合理的肿瘤处方剂量尚有待进一步探索。

1例复发为野边缘，为放疗结束时复查MRI显示原术后残留肿瘤范围扩大，并伴有同侧侧脑室浸润，提示此病例放疗无效。

与国内外大多数报道不同，本研究中多数(7/12)复发在野外。靶区勾画的范围不足及CTV处方剂量偏低可能是其主要原因。由于肿瘤生长的不规则性，通过计划系统生成rGTV几何中心点并不能代表复发肿瘤的最初位置。但在肿瘤体积不大时(本研究中rGTV体积均小于10 cm3)，几何中心点可以近似的反应其最初位置。中心点的中位剂量为49.29 Gy，距处方剂量等剂量曲线中位最短距离2.24 cm，距原计划GTV中位最短距离2.75 cm。部分(3/7)复发区域在勾画的临床靶区以内，剂量在50～60 Gy，提示临床靶区剂量偏低。与本研究相似，Chan等［5］也是根据术后MRI增强T1图像勾画GTV，在几何外扩形成PTV(不要求包括水肿区)，但即使外扩2.5 cm形成PTV3的处方剂量仍达到60 Gy，考虑到三维放疗中剂量跌落的特点，50 Gy以上的照射区域应该更大。这可能是其野外复发极少的原因。部分(4/7)复发区域在勾画的临床靶区以外，剂量在50 Gy以下，提示临床靶区勾画不足。侯艳丽等［8］报道49例高分级脑胶质瘤的32例复发中，有29为野内复发，仅3例野外复发，其CTV为GTV+周围水肿区再外放2～3 cm，明显大于本研究中的CTV，但未报道具体处方剂量给予方式及复发判别标准。

6例出现脑室系统复发，但大多仅累及同侧侧脑室，仅1例累及对侧侧脑室及第三脑室，未见第四脑室及脊髓受累。提示在原发肿瘤累及或邻近脑室系统的病例中，脑室内播散虽多见，但并非沿脑脊液循环播散，而以脑室壁浸润为主。对肿瘤累及或邻近侧脑室的患者，建议临床靶区至少应包括同侧侧脑室。

综上所述，较多的野外复发提示目前的CTV勾画过小，处方剂量偏低。合理的处方剂量及靶区勾画方式仍需进一步探讨。脑室内复发可能以脑室壁浸润为主，在靶区勾画中应考虑包括同侧侧脑室。

［1］ Reni M，Cozzarini C，Panucci M G，et al.Irradiation fields and doses in glioblastoma multiforme:are current standards adequate〔J〕.Tumori，2001，87(2):85.

［2］ 刘秀芳，夏云飞，柳 青，等.164例胶质瘤术后放射治疗疗效及预后〔J〕.中和放射肿瘤学杂志，2001，10(2):108.

［3］ Grosu A L，Feldmann H J，Albrecht C，et al.3-Dimensional irradiation planning in brain tumors:The advantages of the method and the clinical results〔J〕.Strahlenther Onkol，1998，174(1):7.

［4］ Lee S，Fraass BA，Herbort K，et al.Patterns of failure following high dose 3-D conformal radiotherapy for high grade astrocytomas:A quantitative dosimetric study〔J〕.Int JRadiat Oncol Biol Phys，1999 43:79.

［5］ Chan JL，Lee SW，Fraass BA，et al.Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal radiotherapy〔J〕.JClin Oncol，2002，20(6):1635.

［6］ Graf R，Hildebrandt B，Tilly W，et al.Dose-escalated conformal radiotherapy of glioblastomas-results of a retrospective comparison applying radiation doses of 60 and 70 Gy〔J〕.Onkologie，2005，28(6 ～7):325.

［7］ Nieder C，Andratschke N，Wiedenmann N，et al.Radiotherapy for high-grade gliomas.Dose altered fractionation improve the outcome?〔J〕.Strahlenther Oncol，2004，180(7):401.

［8］ 侯艳丽，白永瑞，吴旭东，等.脑胶质瘤术后三维适形放射治疗的疗效分析〔J〕.上海交通大学学报(医学版 )，2008，28(8):934.