尤瑞克林对急性脑梗死患者不同时期神经元特异性烯醇化酶的影响

何 平,陈建南,孙定卫

神经元特异性烯醇化酶 (NSE)是神经元损伤的敏感性标志,具有高度特异性[1]。病理研究表明,急性脑梗死患者梗死灶中心坏死区及其周围的缺血半暗带神经元大量死亡,导致NSE经血 -脑脊液屏障入血,使血 NSE水平增高。NSE的研究为诊断和治疗神经系统疾病提供了新方法。恢复组织血流灌注,减轻缺血再灌注损伤,保护缺血半暗带仍是目前神经科研究的主要内容。尤瑞克林 (Urinary kallidinogenase)是从尿液中提取的蛋白水解酶,临床研究证实其能激活自身激肽原酶 -激肽系统,将激肽原转化为激肽和血管舒张素,起扩张脑缺血部位微动脉、促血管新生、减轻神经元损伤等生物学效应,达到保护缺血半暗带的作用[2]。本研究通过观察急性脑梗死患者应用尤瑞克林前后血清 NSE水平变化及神经功能缺损改善情况,探讨尤瑞克林的脑保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2009年1月—2010年 1月在海南省人民医院急诊病房住院的急性脑梗死患者 76例为研究对象,年龄43～77岁,平均 (60.4±6.5)岁,均在发病 24～48 h内入院,符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准[3],并经颅脑 CT或 MRI检查诊断为急性脑梗死,均为颈内动脉系统脑梗死且首次发病。排除标准:颅脑 CT或 MRI显示为脑出血或梗死部位有出血改变者;重要脏器功能不全,如心功能不全、慢性肝功能不全或肾衰竭者;已服用或将必须使用血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)类药物患者;过敏体质或有药物过敏史者。按照随机数字表法将 76例患者分为尤瑞克林组和常规治疗组:尤瑞克林组 38例,男 23例,女 15例,平均年龄(61.3±6.4)岁,治疗前美国国立卫生院神经功能缺损评分量表 (NIHSS)评分为 (21.1±7.5)分;常规治疗组 38例,男 22例,女 16例,平均年龄 (61.3±7.1)岁,NIHSS评分为 (20.4±7.1)分。同期选取健康体检者 25例为正常对照组,男 14例,女 11例,平均年龄 (60.6±6.2)岁。均无中枢神经系统疾病及心、肺、肝、肾疾病。

1.2 治疗方法 常规治疗组:丹参川芎嗪针 10ml(贵州益佰兴业制药有限公司)加入 0.9%氯化钠注射液 250 ml中静脉滴注,1次 /d,连用 10 d;阿司匹林片 100 mg口服,1次 /d,连用 10 d,可使用降血压、降血脂、降血糖药物,禁用其他脑保护药物。尤瑞克林治疗组在上述治疗基础上给予注射用尤瑞克林 (广东天普生化医药有限公司)0.15 PNA,加入0.9%氯化钠注射液 250ml内静脉滴注,30～60 min内滴完,1次 /d,连用14 d。

1.3 检测方法 尤瑞克林组和常规治疗组患者分别于入院当天,治疗的第 3、7、14天采集空腹静脉血 3m l,置于无热源及内毒素的试管中,1 500 r/min离心10min,用移液器取上层血清置于刻度离心管中 -20℃保存,采用酶联免疫法测定NSE水平,试剂盒由瑞典 CanAg Diagnostics公司生产,按试剂盒使用说明书严格操作,正常对照组一次性采血检测 NSE水平。

1.4 神经功能缺损评分 根据 NIHSS标准分别在入院当天,治疗的第 3、7、14天对两组急性脑梗死患者进行神经功能缺损程度评分。

1.5 不良反应观察 分别于治疗前及治疗的第 3、7、14天对患者的肝肾功能、尿常规进行检测。

2 结果

2.1 血清 NSE水平比较 尤瑞克林组和常规治疗组患者入院当天血清 NSE水平分别为 (20.1±3.4)μg/L和 (19.6±3.3)μg/L,均高于正常对照组的 (5.7±2.2)μg/L,差异均有统计学意义 (t值分别 18.73和 18.50,P＜0.01)。治疗前两组患者的血清 NSE水平间差异无统计学意义 (P＞0.05),治疗后第 3、7天尤瑞克林组患者血清 NSE水平明显低于常规治疗组,差异均有统计学意义 (P＜0.05,见表 1)。组内比较:尤瑞克林组患者治疗后第 3、7、14天血清 NSE水平与治疗前比较,差异均有统计学意义 (P＜0.05);常规治疗组患者治疗后第 7、14天血清 NSE水平与治疗前比较,差异有统计学意义 (P＜0.05),而治疗后第 3天血清 NSE水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P＞0.05,见表 1)。

表 1 两组患者治疗前后血清 NSE水平比较 ±s, μg/L)Tab le 1 Comparison of serum NSE level between two groups patientsbefore and after treatment

表 1 两组患者治疗前后血清 NSE水平比较 ±s, μg/L)Tab le 1 Comparison of serum NSE level between two groups patientsbefore and after treatment

注:与本组内治疗前比较,*P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后第 3天 第 7天 第 14天尤瑞克林组38 20.1±3.4 11.5±3.8* 8.9±3.3* 7.5±2.7*常规治疗组 38 19.6±3.3 18.4±4.3 13.6±3.1*8.5±2.6*t值.645 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 0.651 7.412 6.399 1

2.2 神经功能缺损程度评分比较 尤瑞克林组在治疗后第 3天,NIHSS评分较入院时降低 (P＜0.05),常规治疗组在治疗后第 7天 NIHSS评分才开始明显降低 (P＜0.05)。两组患者治疗前及治疗后第 3、7天 NIHSS评分间差异均无统计学意义,在治疗后第 14天时,两组 NHISS评分间差异有统计学意义 (P＜0.05,见表 2)。

表 2 两组患者治疗前后 NIHSS评分比较 ±s,分)Tab le 2 Comparison of NIHSS scores between two groups patients before and after treatment

表 2 两组患者治疗前后 NIHSS评分比较 ±s,分)Tab le 2 Comparison of NIHSS scores between two groups patients before and after treatment

注:与本组内治疗前比较,*P＜0.05

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2.3 不良反应 治疗组出现一过性血压下降 2例,面色潮红2例,减慢滴速后均自行缓解。两组均未见心、肝、肾功能损害。

3 讨论

烯醇化酶是糖酵解途径中的关键酶,广泛存在于生物体内,参与体内的糖酵解代谢过程。NSE是一种参与糖酵解的烯醇化酶的 γγ亚型,主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞,有高度的组织特异性,当缺血、缺氧、中毒或损伤时,脑组织细胞膜的完整性被破坏,其从细胞内释放出来,由于血 -脑脊液屏障的破坏,便进入血液循环中。大量研究证实,NSE是神经元损伤标志酶中最灵敏的指标,可对神经元损伤进行定量评价[4-5]。Woetrgen等[6]对大鼠脑缺血模型的研究结果显示,脑缺血后血 NSE水平与脑缺血时间、脑梗死容积及严重程度密切相关。脑损伤和脑缺血患者急性期血清 NSE水平明显升高,脑卒中后 24 h NSE开始升高,48～72 h可达高峰,7～14 d逐渐下降[7]。

有文献报道,尤瑞克林只选择性扩张缺血组织的微动脉,增加缺血脑组织血流量,改善脑微循环,改善梗死灶内供血,对正常区域动脉供血影响不大[8];尤瑞克林能促进损伤部位新生血管的生成:基因工程和基因敲除等研究显示,在缺血组织中加入尤瑞克林基因可以改善缺血,增加缺血预适应[9]。有研究者将尤瑞克林基因导入大脑中动脉闭塞的动物模型的脑室内,发现其能明显减少缺血诱导的神经功能损伤,促进神经胶质细胞的存活,减少神经元和神经胶质细胞的凋亡和炎症细胞的浸润,促进新生血管生成和神经元再生;尤瑞克林通过抑制炎症反应及超氧化物的产生、降低还原型辅酶Ⅱ (NADPH)的活性[10],减轻缺血再灌注损伤,降低神经元凋亡,从而改善急性期神经功能缺损症状。

本研究中 76例急性脑梗死患者发病48 h内血清 NSE水平均明显高于正常对照者,提示急性脑梗死患者早期就存在神经元的损伤和死亡。尤瑞克林组患者治疗后第 3天,血清 NSE水平明显低于常规治疗组,也明显低于治疗前水平,NIHSS评分亦明显减少;常规治疗组患者治疗后第 3天血清 NSE水平无明显下降,与治疗前比较也无明显降低。虽然治疗后期尤瑞克林组患者血清 NSE水平与常规治疗组无明显差异,但其NIHSS评分明显低于常规治疗组。这与尤瑞克林的随机双盲多中心临床试验结果是相符的[11]。尤瑞克林诱导的血管新生[10]和神经再生[12]可能是其改善急性脑梗死患者远期预后的作用机制。

由此可见,尤瑞克林可通过扩张缺血组织血管,增加缺血脑组织血流量,改善脑微循环,减轻缺血再灌注损伤,减少神经元凋亡,减轻炎症反应,抑制 NSE产生,阻止中枢花生四烯酸级联引起的脑水肿和脑梗死的进展,缓解所伴随的神经症状,从而改善急性脑梗死患者的预后,为患者的神经康复奠定良好的基础,其疗效明显优于常规治疗组,且临床应用中不良反应较少,值得在临床推广应用。

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3 中华神经科学会.各类脑血管疾病的诊断要点 [J].中华神经科杂志,1996,29(6):379-380.

4 朱思亮,潘学威,郑建乐,等 .依达拉奉对急性脑梗死患者神经元特异性烯醇化酶水平的影响 [J].中国全科医学,2009,12(10):1765.

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11 丁德云,吕传真,丁美萍,等 .人尿激肽原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照试验 [J].中华神经科杂志,2007,40(5):306-310.

12 Ling L,Hou Q,Xing S,et al.Exogenous kallikrein enhancesneurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and theperi-infarction region and improvesneurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats[J].Brain Res,2008,1206(10):89-97.