肿瘤生物治疗

李 岩,梁 婧

(山东大学附属千佛山医院,济南 250014)

上世纪 80年代中叶,Rosenberg等建立了现代肿瘤生物治疗的理论和基础。至今生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第 4种模式。肿瘤生物治疗目前主要包括:过继细胞免疫疗法与细胞因子疗法、肿瘤疫苗与树突状细胞、肿瘤分子靶向治疗、放射免疫靶向治疗、肿瘤基因治疗和生物化疗等。

1 过继细胞免疫疗法与细胞因子疗法

过继细胞免疫疗法是通过分离获取患者自身免疫细胞,在细胞因子的诱导下,大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫效应细胞,再回输到患者体内,直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能以达到治疗肿瘤的目的。此类细胞包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)、树突状细胞(DCs)及 CD 3抗体激活的杀伤细胞(CD 3AK细胞)等,此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效,且毒副作用轻微。

细胞因子是一类由活化的免疫细胞或间质细胞合成、分泌,具有调节细胞生长分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进或抑制肿瘤生长等功能的小分子多肽类活性分子。主要包括干扰素、白介素、造血刺激因子、肿瘤坏死因子等。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。过继细胞免疫与细胞因子疗法常具有互补性,采取联合应用的方式更多。如CIK/IL-2联用、TIL/IL-2联用、LAK/IL-2联用、DC/IL-2/IFN-γ联用、IL-2/IFN-α/TFN-α联用等,特别是可以用于造血干细胞定向分化扩增。目前这些疗法已临床应用多年,并取得较好的疗效。

2 肿瘤疫苗与DCs

DCs是人体内最有效的抗原递呈细胞。近年来 DC的理想来源、特异性抗原和负载方法等的研究取得很大进展,越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应,在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用。DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激 DC,采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC、抗原及细胞因子基因转染 DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染 DC,可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达,因此其有更好的刺激效果。DC疫苗的临床Ⅱ、Ⅲ期试验已取得令人鼓舞的结果。

3 分子靶向治疗

分子靶向治疗药物主要有两类:单克隆抗体和表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗等;小分子化合物常用的有Glivec、Iressa、Tarceva。分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化和荧光原位杂交等技术寻找正确分子靶标,根据其结果筛选合适的靶向药物,可采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程和用药后通过PET/CT、CT、MRI及肿瘤标志物等检查方法评价疗效,治疗过程中注意减量维持,严密随访。

4 基因治疗

利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因,通过其正常表达,以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有基因替代、基因修饰、基因添加、基因补充、基因封闭等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体,目前已有基因转导P53(如AV-P53),基因转导的 DC(如 AAV-BA 46-DC)、基因转导的 TIL(IL-2和TNF-α)等用于各期临床研究,疗效有待进一步的临床评价。

5 生物化疗

生物治疗是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础,强调肿瘤发生发展和转归的分子基础及治疗的针对性、靶向性和有效性。单独应用有确切疗效,与其他治疗手段同时或序贯应用可能增效;对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。肿瘤生物化疗是生物治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式,是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势,结合患者的全身情况和分子生物学行为,有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗,以取得最好的治疗效果。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床,如非小细胞肺癌可采用Iressa+GEM,CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤采用 Rituximab+CHOP,Her-2阳性乳腺癌可采用Herceptin+TAX/NVB,结直肠癌可用 IMC-C225+CPT-11,这些方案已取得了较好的治疗效果。

6 生物治疗的疗效评价

随着以靶向治疗、免疫治疗等生物治疗方法为基础的生物化疗的出现,传统的肿瘤治疗疗效评价标准面临着越来越多的问题。King等研究提出在靶向治疗和免疫治疗过程中,即使肿瘤的体积在传统的 CT或 MRI评价上有增大的表现,并不能说明靶向治疗和免疫治疗无效。因为这时肿瘤的中心可能已经发生坏死,而肿瘤体积的缩小可能要经过一定的时间后才会表现出来。Di等研究发现,肿瘤治疗开始 4周即开始显示 SUV值的变化,而传统影像学上肿瘤大小变化 8～10周才出现。根据 PET/CT上SUV值的变化作出的疗效评价相对于根据 RECIST标准肿瘤直径的变化评价疗效有更好的预测价值。