恶性肿瘤的分子靶向治疗

梁荣祥,李苏萌

(山东大学附属省立医院,济南 250021)

肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。

1 单抗类分子靶向药物

贺赛汀为一种重组 DNA人源化 IgG单克隆抗体,与HER-2调控的细胞表面蛋白结合,通过内吞噬作用而离开胞膜进入核体内,从而使肿瘤细胞受到抑制而处于稳定状态。该药 1998年被美国 FDA批准上市,无论单药还是与化疗药物合用治疗 HER-2/neu过度表达的乳腺癌疗效均佳。与泰素联用,可作为 HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。贺赛汀主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性,因此不提倡与蒽环类药物同时应用。利妥昔单抗是一种针对CD 20的人/鼠嵌合单抗,通过与B细胞及B淋巴瘤细胞上表达的CD 20抗原结合,经ADCC、CDC等途径发挥抗肿瘤作用,是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。1997年 11月美国 FDA批准用于某些复发、难治、CD20阳性 B细胞性 NHL。利妥昔单抗在治疗各类非霍奇金淋巴瘤(NHL)均显示出一定的疗效,与 CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著。对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)及毛细胞性白血病,也显示出一定的临床疗效。总体上讲,使用利妥昔单抗相对安全低毒,但应注意肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应。西妥昔单抗:是第 1个用于结直肠癌的抗表皮生长因子受体(EGFR)人/鼠嵌合单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿廇的生长,并与化疗、放疗有协同作用。单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌野生型K-ras患者有效,有人用西妥昔单抗联合CPT-11和 5-FU、CF治疗对铂类药物耐药的直肠癌有效率达 44%。美国已批准其单用和与依立替康联用。西妥昔单抗对头颈部肿瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)亦有效。临床应用耐受性良好,一般不会加重化疗药物的毒副作用,其不良反应主要为皮疹。贝伐单抗:是一种基因工程单克隆抗体,为新型的抗血管内皮生长因子(VEGF)受体的人源化单克隆抗体,通过抑制可刺激新血管形成的 VEGF起效。2004年 2月 FDA批准上巿,用于一线治疗晚期结直肠癌。目前正在进行治疗NSCLC、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究,治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。贝伐单抗可导致高血压等不良作用,极少情况下引发结肠穿孔。

2 单靶点酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼:是合成的苯氨嘧啶衍生物,能抑制酪氨酸激酶第 571号信号转导的抑制剂,属小分子化合物,主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤。单药能使 98%(53/54)的慢粒白血病患者获临床血液学的完全缓解,一般在给药后 3周内出现。另外伊马替尼在晚期、转移性胃肠间质肿瘤的治疗中,疗效同样突出,其疾病控制率达 80%～90%,且毒副作用轻微。吉非替尼:是一种口服 EGFR—酪氨酸激酶拮抗剂,属小分子化合物,2003年 5月被 FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期 NSCLC。吉非替尼可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。目前该药主要用于治疗 NSCLC。另一些Ⅱ期临床试验显示吉非替尼治疗晚期乳腺癌和晚期头颈部鳞癌等肿瘤也有一定疗效。主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹,患者均容易耐受;但应注意个别患者出现间质性肺病。厄罗替尼:也是一种EGFR—酪氨酸激酶拮抗剂,2002年 9月,FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。它通过抑制 EGFR(HER1)自身磷酸化,从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在NSCLC与头颈部鳞癌的肿瘤体外移植瘤模型中,厄洛替尼通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。临床上对各类别 NSCLC患者均有效,且耐受性好,无骨髓抑制和神经毒性,能显著延长生存期,改善患者生活质量。另亦有用于结直肠癌、神经胶质瘤的报道。

3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

索拉非尼:是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重抗肿瘤作用,一方面通过抑制 RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制VEGF和血小板源性生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管形成,间接抑制肿瘤细胞生长。2005年 12月 FDA批准其作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物。临床研究表明应用索拉非尼治疗亦可延长肝癌患者的生存时间,2007年 11月美国 FDA批准索拉非尼用于治疗不能切除的肝癌。索拉非尼最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。舒尼替尼:是一新型多受体酪氨酸激酶抑制剂,是一种阻断 VEGF、PDGF受体的药物,它可以在抑制肿瘤生长的同时阻断向癌细胞供血。2006年舒尼替尼已在欧洲和美国获准用于采用细胞因子疗法之后无效的晚期/转移性肾细胞癌患者,以及采用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质瘤患者。该药最常见不良作用为腹泻、皮肤变色、口腔发炎、虚弱、疲劳以及味觉改变,亦有导致甲状腺机能减退的报道。

分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂,但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流,如何更好地将分子靶向治疗和其他治疗手段结合,提高治疗效果和改善生存质量,无疑将有助于生物治疗在肿瘤综合治疗中发挥更重要的作用。