HIFU治疗无法手术切除的胰腺癌21例效果观察

秦成坤，崔现平，张振海

(山东省立医院，济南 250021)

胰腺癌恶性程度高，且缺乏有效治疗手段。目前研究显示，对无法手术切除的局部进展期胰腺癌行放化疗联合治疗效果确切，但其毒副作用等可增加患者痛苦、降低患者生活质量。近年来，高强度聚焦超声(HIFU)在肿瘤治疗中得到广泛应用，但有关其对胰腺癌治疗效果的系统研究少见。2007年9月～2009年5月，我们采用HIFU治疗无法手术切除的胰腺癌患者21例，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期收治的胰腺癌患者36例，男26例，女 10 例;年龄(66.10 ±9.86)岁。均有病理学、细胞学等诊断证据，或经彩超、多层螺旋CT、MRI等影像学检查及临床表现、实验室检查等确诊，均有明显腹部或后背部疼痛，疼痛程度指数≥5，CA19-9阳性33例;按TNM分期Ⅱ期5例、Ⅲ期23例、Ⅳ期8例。入选标准:无法行根治性手术切除;无黄疸或经外科手术、放置胆管支架减黄治疗后黄疸消退，预计生存期1个月以上。将36例患者随机分为治疗组21例和对照组15例，其一般资料具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均予胰腺癌对症支持治疗。在此基础上，治疗组采用北京FEP-BY02高能聚焦超声肿瘤治疗机以“点点成线、线线成面、面面成体”的累积模式行HIFU治疗:①治疗前收集患者腹壁厚度、最大靶皮距、最小靶皮距、肿瘤大小及肿瘤血供等资料，行肠道准备、嘱患者禁食12 h。治疗时协助患者取仰卧位，于治疗区域皮肤通道上涂足够耦合剂，将充满脱气水的水囊压在治疗区域上，设置以下参数:①输入电功率600～1000 W，根据治疗深度(2～15 cm)和患者耐受程度确定;②单次发射时间(T1)0.15～0.2 s;③每次发射间隔时间(T2)0.15～0.3 s;④每点发射次数50～80次;⑤点间距离:步距、行距均为4 mm，层距6 mm;⑥单次治疗时间根据患者的身体状况控制在1～2 h(治疗过程中应及时更换脱气水，并将其温度控制在20℃左右)，一般1次/d，每周不超过5次。HIFU治疗总次数根据肿瘤大小及患者耐受情况而定，使全部肿瘤至少覆盖HIFU治疗1次，一般为2～3次;治疗过程中均无需麻醉，疼痛较为敏感者肌注镇痛药物，疗程结束后观察下述指标。

1.3 相关指标观察 ①临床受益反应(CBR):观察患者体力状况(KPS)评分、疼痛评分、止痛药用量(主要指标)及体质量(次要指标)变化，主要指标中至少有1项好转(KPS评分改善≥20分，疼痛评分降低≥50%，止痛药用量减少50%)且维持时间＞4周，而无指标为阴性(指KPS评分下降、疼痛评分升高、止痛药物用量增加或体质量下降)或两项主要指标均为“稳定”(指KPS评分和疼痛评分无升降、止痛药物用量无增减)，仅次要指标为阳性［体质量增加(非体液潴留)≥7%］定为CBR阳性;三项主要指标中有1项为阴性即定为CBR阴性。②肿瘤客观疗效:治疗前后行CT和(或)超声检查，参照WHO实体瘤客观近期疗效评定标准评价疗效，其中完全缓解(CR)指肿块消失并至少维持4周以上，肿瘤CT值明显增高，超声显示治疗区回声明显增强或肿块消失，彩色多普勒CDFI示肿瘤区彩色血流消失;部分缓解(PR)指肿块缩小＞50%并维持4周以上，肿瘤CT值增高，超声显示治疗区域回声中度增强，CDFI可见少许点状血流;稳定(SD)指肿块缩小＜50%或增大＜25%，无新病灶出现，肿瘤CT值无变化或减低，超声显示治疗区回声无增强，肿瘤有增大趋势，CDFI示肿瘤区血流增多;进展(PD)指肿块增大＞25%或有新病灶出现，肿瘤CT值减低，超声显示肿瘤增大，CDFI示肿瘤区血液供应丰富。按CR+PR计算总有效率。③血清CA19-9水平:治疗前后分别抽取空腹外周血，用电化学发光法测定。④生存期和生存率:指患者入组参加治疗至死亡或随访之日生存情况。⑤不良反应:参照WHO抗癌药毒副反应分级标准判定。

1.4 统计学方法 用SPSS 11.0统计软件包进行统计学处理。计量资料和计数资料分别采用t检验和χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CBR 治疗组 CBR阳性16例(76.2%)、阴性5例，对照组分别为5例(33.3%)、10例，治疗组阳性率显著高于对照组P＜0.05;治疗组和对照组分别有19 例(90.5%)、7 例(46.7%)单纯疼痛缓解，P ＜0.01。

2.2 肿瘤客观疗效 治疗组CR 2例、PR 6例、SD 11 例、PD 2 例(9.5%)、总有效率为 38.1%，对照组CR 0例、PR 3例、SD 5 例、PD 7 例(46.7%)、总有效率为20.0%，治疗组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)、PD 率显著低于对照组(P ＜0.01)。

2.3 血清CA19-9水平 治疗组治疗前后分别为(126.08 ±77.21)、(52.09 ±55.61)U/ml，对照组分别为(129.58 ±72.53)、(93.11 ±58.13)U/ml，治疗组治疗后显著低于治疗前及对照组治疗后，P均＜0.01。

2.4 生存期和生存率 随访1个月～2 a，治疗组和对照组中位生存期分别为(22.9 ±12.6)、(12.4±9.1)个月(P ＜0.01);3、6、12、18 个月生存率治疗组分别为 100%、90.5%、71.4%、28.6%，对照组分别为 93.3%、66.7%、26.7%、13.3%，治疗组 12、18个月生存率显著高于对照组(P＜0.01)。

2.5 不良反应 治疗组治疗过程顺利、无明显毒副反应，治疗后无皮肤灼伤、胃肠道穿孔、胰腺炎及血管损伤等并发症发生;1例(47.6%)出现肿瘤吸收热，均于疗程结束后自行缓解;对照组15例(100%)均出现不良反应，其中食欲不振14例、腹胀及便秘10例、腹泻2例、进行性消瘦13例、超声检查示腹水8例。治疗组不良反应发生率显著低于对照组(P ＜0.05)。

3 讨论

胰腺癌是一种较常见的恶性肿瘤，特点为早期诊断困难、手术切除率及术后5 a生存率低［1］。HIFU治疗肿瘤的主要机理是瞬态高温效应，即利用超声的组织穿透性、方向性和可聚焦性使高强度超声在体内聚焦，并通过水介质等产生热效应致焦点区内组织温度在0.5～1.0 s骤升至70～100℃，从而使肿瘤组织出现凝固性坏死［2，3］;而焦点区域以外部位的温度则无明显升高，即对周围组织无损伤。对HIFU治疗胰腺癌等实质脏器肿瘤疗效(特别是近期疗效)的评估，不能单纯以肿瘤体积变化衡量。本研究对患者CBR、影像学检查、肿瘤标志物及生存期等进行了综合观察。CBR是近年来广泛用于评价晚期胰腺癌疗效的指标，其中疼痛是影响患者生活质量最主要的指标，亦是晚期胰腺癌最常见和严重的临床症状。影像学检查是直观评价胰腺癌疗效的手段，由于超声检测受操作者主观影响较多，目前国内外学者通常采用CT和MRI作为主要评价手段，其中治疗后病灶在CT上多表现为密度降低、强化程度减弱，在MRI常表现为T1加权呈略高信号、T2加权为等信号或低信号。CA19-9是一种低聚糖类肿瘤相关的糖类抗原，文献报道联合检测血清癌胚抗原和CA19-9水平等肿瘤标志物可用于评价胰腺癌有无进展、复发或转移［4］。

国内外已有实验研究提示胰腺组织消融治疗的安全性，Wu等［5］报道HIFU治疗晚期胰腺癌可缩小肿瘤和缓解疼痛，但未能对疗效进行定量分析。本研究显示，治疗组CBR阳性率、单纯疼痛缓解率、总有效率及12、18个月生存率均显著高于对照组，PD率、不良反应发生率及血清CA19-9水平均显著低于对照组，生存期显著长于对照组。提示HIFU治疗能缓解晚期胰腺癌患者的疼痛、提高生存质量及延长生存期，且无明显毒副作用。可能机制:①HIFU治疗靶点产生的70～100℃高温可使肿瘤发生变性、凝固性坏死，进而消除肿瘤浸润神经引起的癌性疼痛;可破坏腹腔神经丛，阻断痛觉神经冲动传入，从而使疼痛感消失。②焦点区高能超声产生的瞬间空化效应可使靶区内细胞膜性结构(包括质膜和核膜)内存在的微小气泡(空化核)产生瞬态压缩和膨胀、直至崩溃，进而使细胞膜性结构失去连续性，导致细胞器破裂等不可逆损伤，使癌细胞失去增殖、浸润和转移能力，而坏死病灶最终会被机体溶解吸收［6］。分析本研究资料，笔者体会:HIFU治疗晚期胰腺癌有效剂量个体差异很大，可能与胰腺肿瘤的组织结构、部位、距体表深浅的差异较大有关。②随治疗功率增加，其潜在危险包括皮肤烧伤、胃肠道损伤、血管损伤和胰腺炎升高［7，8］，但围术期处理得当可减轻或避免以上不良反应。

总之，HIFU治疗手术无法切除的晚期胰腺癌患者可明显缓解症状、改善生活质量、延长生存期，且安全性高;其长期疗效和最佳治疗方案有待于进一步大样本研究。

［1］汤钊猷.现代肿瘤学［M］.2版.上海:上海医科大学出版社，2000:1132-1142.

［2］李发琪，王智彪，杜永洪，等.高强度聚焦超声生物学焦域温场研究［J］.中国生物医学工程学报，2003，22(4):321.

［3］熊六林，要送森，李清，等.高强度聚焦超声所致组织坏死形式实验研究［J］.中国超声医学杂志，2003，19(7):485.

［6］Nakum G，Scoft G，Carolyn C，et al.Treatment of intrahepatic malignancy with radiofreguency ablation ［J］.Cancer，2002，88(7):2452.

［4］李胜，赵希又，石学涛，等.联合应用肿瘤标志物对胰腺癌诊断和随访的临床评价［J］.肝胆胰外科杂志，2002，14(3):175-176.

［5］Wu F，Wang ZB，Zhu H ，et al.Feasibility of US guided high intensity focused ultrasound treatment in patientswith advanced pancreatic cancer:initial experience ［J］.Radiology，2005，23(6):1034-1040.

［7］艾亮，陈文直，白晋，等.高强度聚焦超声辐照胰腺后胰腺分泌功能变化研究［J］.临床超声医学杂志，2004，6(3)，129-132.

［8］谢飚，贾林，李瑜元，等.高强度聚焦超声消融猪胰腺的实验研究［J］.胰腺病学，2004，4(3):163-166.