糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍的发病机制及治疗进展

冀 明,史本康

(山东大学齐鲁医院,济南 250012)

糖尿病是严重威胁着人类健康的常见疾病[1]。糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍(NVUDD)是糖尿病引起的泌尿系统并发症,传统又称糖尿病膀胱病(DCP),40%～85%的糖尿病患者可并发此症。目前,NVUDD的研究主要集中在膀胱本身的病变,而对由糖尿病引发的下尿路功能障碍,单纯的糖尿病膀胱病变如糖尿病尿潴留等则不能解释,且关于糖尿病尿道病变的报道比较少,主要集中在功能的改变上[2,3]。为了能够更好的了解 NVUDD发生机制及治疗进展,我们对此进行综述。

1 NVUDD发病机制

正常储尿和排尿过程需要膀胱和尿道平滑肌及尿道外括约肌中的横纹肌之间精确协调,储尿期尿道处于收缩状态,抑制尿液排出,而排尿期尿道处于松弛状态,促进尿液排出。尿道平滑肌是由交感、副交感神经支配,而尿道外括约肌由躯体神经支配。交感神经及α1肾上腺素受体在尿道功能控制方面起很重要作用,尿道收缩过程就是由交感神经通过α1肾上腺素受体来调节的[4,5],因此若神经支配方面受到损害,则交感通路包括交感神经及 α1肾上腺素受体可能受到一定程度损害,势必导致尿道收缩或松弛功能受损。

1.1 糖尿病膀胱、尿道功能异常 有研究显示[3],糖尿病膀胱压力的峰值和收缩幅度显著下降。早期糖尿病患者,会出现膀胱顺应性增高,初期膀胱容量降低,而膀胱内压增高,由于尿道外括约肌痉挛可致尿道压力呈峰状高压力曲线;晚期出现膀胱收缩力差、剩余尿增多等膀胱收缩功能损害现象,尿道外括约肌的去神经支配而导致低压力曲线,肌电图示逼尿肌、尿道括约肌协同失调,排尿障碍[6]。

1.2 糖尿病膀胱、尿道交感通路异常

1.2.1 膀胱、尿道组织中神经生长因子(NGF)表达减少NGF是一种多肽物质,主要存在于交感神经,是维持周围神经正常功能的重要的细胞因子,在各种疾病导致的神经系统变性与修复过程中起重要作用。研究显示[7],NGF在糖尿病膀胱中的表达显著降低,提示NGF在糖尿病膀胱病变中起重要作用。有报道显示糖尿病同样损伤尿道的去神经化,直接损伤尿道括约肌及平滑肌[8],提示在糖尿病尿道病变过程中同样可能涉及到NGF作用障碍。

1.2.2 膀胱、尿道组织中神经生长因子受体(p75NTR)的表达降低 p 75NTR能介导Swan细胞对NGF的功能性反应,在人类及大鼠膀胱中存在阳性表达。有报道显示在糖尿病大鼠神经节背侧根中p75NTR mRNA表达降低[9],提示p 75NTR在糖尿病感觉神经病变乃至尿道病变的发病机理中起重要作用。

1.2.3 尿道组织中 α1肾上腺素受体兴奋性增强 α1肾上腺素受体主要分布在膀胱底、颈、三角区及近段尿道,受激活后可使这些部位收缩,特别能增加近段尿道内压,增加输出道阻力。研究发现[8],糖尿病大鼠尿道压力最低值及诱发尿道松弛的膀胱压力阈值明显升高,使用 α1肾上腺素受体拮抗剂能使之明显降低,提示糖尿病尿道病变时可能存在尿道中 α1肾上腺素受体的异常。

1.3 糖尿病尿道松弛机制受损 NO是介导尿道松弛机制的主要递质,由尿道神经节后副交感神经元释放[4,5,10]。因此,若尿道松弛功能受损,可能存在 NO生成或活性的改变[3]。但糖尿病尿道病变中 NO生成及活性变化的相关报道较少。

2 NVUDD的临床表现

根据糖尿病的病程以及尿动力学检查结果,NVUDD的临床表现可分为代偿阶段(早期阶段)和失代偿阶段(进展期及终末阶段)[11]。代偿阶段糖尿病患者由于缺乏自身感觉可能没有下尿路症状,因此常不易被发现;随着病情的发展,至失代偿阶段,糖尿病患者发生尿潴留、尿失禁及尿意消失,且有不同程度的尿路感染及肾功能衰竭。主要有以下临床表现：①排尿习惯的改变：早期由于会出现膀胱顺应性增高,患者初感膀胱容量降低,膀胱内压增高[6],逼尿肌不稳定收缩增加,因此出现排尿次数增多,每次排尿量正常或增多;随着糖尿病病程的进展,开始出现膀胱逼尿肌收缩无力,逼尿肌、尿道外括约肌协同失调等现象,因而出现排尿次数减少,排尿间隔时间延长,单次排尿量明显增多,有时甚至超过1 000ml。②糖尿病中晚期时,逼尿肌收缩功能明显受损,逼尿肌、尿道外括约肌协同失调。患者出现排尿困难、残余尿增多、尿潴留,最后还会出现充溢性尿失禁[12]。③尿路感染及尿路结石：排尿困难、残余尿增多及尿潴留,导致尿路感染的发生,甚至尿毒症。尿液无法正常排出及尿路感染,可继发尿路结石,后者又可引起尿路感染,形成恶性循环。④肾功能损害：排尿困难、残余尿增多以及尿意消失常会形成上尿路扩张,输尿管膀胱开口纤维化[12]。尿潴留和输尿管膀胱开口的神经性损伤使其开口的活瓣作用丧失,尿液反流引起肾积水,肾积水长期压迫肾实质,导致肾功能衰竭。

3 NVUDD的治疗

NVUDD的治疗目的是保护肾脏功能,防止肾功能衰竭;改善排尿症状,避免尿失禁,提高患者生活质量;预防和控制尿路感染。应在积极控制血糖的基础上,避免支配膀胱、尿道的自主神经进一步损害,改善或恢复膀胱逼尿肌及尿道括约肌功能[6]。

3.1 定期排尿及间歇性清洁导尿 鼓励患者定期排尿,不论有无尿意都应每隔 2～3 h定时排尿 1次,每次排尿均应尽可能排尽尿液。对于有大量残余尿、上尿路损害、药物治疗无效的患者,可行间歇性清洁导尿[12,13]。

3.2 药物治疗 ①改善能量代谢紊乱的药物：控制血糖是治疗的基础。根据病情,采用控制饮食,口服降糖药及胰岛素治疗。适当的补充ATP改善或缓解NVUDD[13]。②神经节苷脂：促进自主神经细胞神经突触的生长及神经突触断端的再生,保护肾上腺素能神经并预防受损神经的萎缩及退化[6]。③α肾上腺受体阻滞剂：可以选择性作用于后尿道、膀胱颈、前列腺部的 α受体,解除膀胱颈以及前列腺尿道部痉挛,降低后尿道阻力,减轻相应症状[12]。④增加胆碱能神经递质活性,以利于增强膀胱逼尿肌收缩力,促进逼尿肌收缩,减少残余尿。⑤神经营养药物：如甲基维生素B12、扩血管药物、降低血黏度药物、磷酸肌醇等及原发病治疗[14],促进神经再生。

3.3 抗感染及肾功能保护 合理应用抗生素控制和预防感染;在使用药物抗感染和改善其他症状时,尽量避免使用损害肾功能的药物。

3.4 手术治疗 膀胱造瘘术是目前应用较多的手术方法;对于有大量残余尿、保守治疗无效的患者,可行经尿道膀胱颈切开术,以降低尿道阻力,保证排尿通畅[12,13]。

综上,NVDUU发病原因多,机理较复杂,目前的治疗效果也不能令人们满意,因此对NVDUU的发生机制及治疗方法有待进一步研究。

[1]Ong KL,Cheung BM,Wong LY,et al.Prevalence,treatment, and control of diagnosed diabetes in the US National Health and Nutrition Examination Survey 1999～2004[J].Ann Epidem iol, 2008,18(3)：222-229.

[2]Torimoto K,Fraser MO,Hirao Y,et al.Urethral dysfunction in diabetic rats[J].JUrol,2004,171(5)：1959-1964.

[3]Yang Z,Dolber PC,Fraser MO.Diabetic urethropathy compounds the effectsof diabetic cystopathy[J].JUrol,2007,178(5)：2213-2219.

[4]Andersson KE.Neurotransm ission and drug effects in urethral smoothmuscle[J].Scand J Urol Nephrol,2001,207(Suppl)：26-34.

[5]de GroatWC,Fraser MO,Yoshiyama M,et al.Neural control of the urethra[J].Scand JUrol Nephrol,2001,207(Suppl)：35-43.

[6]王昱,卫中庆,孙则禹.糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍的研究及治疗[J].临床泌尿外科杂志,2001,3(16)：132-135.

[7]Tong YC,Cheng JT.Changes in bladder nerve-growth factor and p75NTR genetic expression in streptozotocin-induced diabetic rats [J].BJU Int,2005,96(9)：1392-1396.

[8]Torimoto K,Hirao Y,Matsuyoshi H,et al.Alpha1-adrenergic mechanism in diabetic urethral dysfunction in rats[J].J U rol, 2005,173(3)：1027.

[9]Delcroix JD,Tom linson DR,Fernyhough P.Diabetes and axotomy-induced deficits in retrograde axonal transport of nerve growth factor correlatewith decrease levels of p75NTR protein in lumbar dorsal root ganglia[J].Brain Res Mol Brain Res,1997,51(1-2)：82-90.

[10]Bennett BC,Kruse MN,Roppolo JR,et al.Neuralcontrol of urethral outlet activity in vivo：role of nitric oxide[J].JUrol,1995, 153(6)：2004-2009.

[11]LeeWC.The impact ofdiabeteson the lower urinary tractdysfunction[J].JTUA,2009,20(4)：155-161.

[12]双卫兵,王东文.糖尿病膀胱研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2006,3(27)：213-215.

[13]陈忠,崔喆,双卫兵.神经源性膀胱[M].北京：人民卫生出版社,2009：298-300.

[14]王新民,李路.糖尿病神经原性膀胱的研究进展[J].国外医学：内分泌学分册,2001,6(21)：328-329.