中医药治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性进展

董明娥 谭煌英 审校 薛陆军 西安市中医医院(西安 710001)

奥沙利铂是(草酸铂、乐沙定、艾恒、L-OHP)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化疗药物,主要作用机制为通过产生烷化结合物质 ,作用于 DNA,形成链内和链间交联,从而抑制 DN A的合成及复制。与前两代铂类比较 ,其疗效更好,毒性更低(无耳、肾毒性,骨髓抑制及胃肠道反应 ),抗癌谱更广,且与顺铂和卡铂无交叉耐药,是目前胃肠道肿瘤化疗方案的基础用药之一。奥沙利铂主要用于大肠癌晚期一、二线治疗和术后辅助治疗;近年来的资料表明对卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效。[1]

但是,奥沙利铂的毒副作用常常限制其应用,尤其是神经毒性反应,发生率在 85～ 95%[2]。外周神经病变是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性,临床分为急性神经毒性和累积性神经毒性。急性神经毒性即迅速发作的对寒冷敏感的末梢神经感觉异常或感觉障碍,如指趾末端麻木或感觉减退,偶见咽喉感觉异常,表现为呼吸和吞咽困难。一般在用药后数小时至数日内发生。剂量累积性毒性一般在几个疗程治疗后发生,表现为肢体麻木,冷痛不适,一般在停药后会逐渐恢复。目前奥沙利铂的神经毒性发生机制不明,一则认为奥沙利铂的代谢产物草酸盐对钠离子通道的影响,一则为奥沙利铂引起脊神经后根神经节内感觉神经元的损伤。

奥沙利铂神经毒性的防治包括一般性预防和药物防治。一般性预防为用药前需要告知患者在用药期间减少接触冷刺激(包括进食冷物、呼吸冷空气、接触冷物),注意保暖。在药物防治方面,主要为:钠离子通道阻滞剂的应用如卡马西平。钙镁合剂如葡萄糖酸钙与硫酸镁。抗氧化剂还原型谷胱甘肽的应用。核苷酸胞苷二钠(CT P)。其他如营养神经药物如 B族维生素、神经营养因子等对防治奥沙利铂的周围神经毒性可能有一定作用。

中医药在奥沙利铂周围神经毒性的预防和治疗方面显示越来越重要的作用。本文对近年来奥沙利铂周围神经毒性的中医药治疗进行了研究,综述如下。

1 病因病机的研究 祖国医学认为周围神经毒性属“痹证”范畴。《内经◦五脏生成》曰:“血凝于肤者,为痹。”《内经◦痹论》“其不痛不仁者,病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不痛,皮肤不营 ,故为不仁。”《金匮要略◦血痹虚劳病脉证并治》中记载“问曰:血痹病从何得之?师曰:夫尊荣者人,骨弱肌肤盛,重因疲劳汗出,卧不时动摇,加被微风,遂得之。但以脉自微涩,在寸口关上小紧,宜针引阳气,令脉和,紧去则愈。”沈金鳌《杂并源流犀烛》认为“麻,气虚是本,风痰是标;木,死血凝滞于内,而外挟风寒,阳气虚败 ,不能运动。”《内经》云:“邪之所凑,其气必虚”,恶性肿瘤始于癌毒内生,但根本在于正气亏虚。故本病病机为正气不足,寒凝络脉,瘀血内停。

2 成方应用 阎丽珠等[3]认为本病基本病机是由于化疗药物乃大毒之品,伤及人之阳气,造成元阳亏损,温煦不足,推动无力,而致瘀血阻络。故以益气温阳活血法处方:黄芪 50,党参 20g,白芍、赤芍、牛膝、丹参、茯苓、白术、桃仁、炮山甲各15g,地龙 12g,当归、乳香、没药、川芎、鸡血藤、阿胶、桂枝、制附片、丝瓜络、白僵蚕各 10g,细辛 3g。肢体末端麻木重者加络石藤 15g,木瓜 10g;上肢麻木重者加桑枝、羌活各 15g,下肢重者加独活、牛膝各 15g。结果治疗组 22例,痊愈 7例,有效 12例,无效 3例 ,总有效率 86.36%,对照组 20例,痊愈 3例,有效 10例,无效 7例,总有效率 65.00%。提示益气温阳活血法有促进奥沙利铂引起的周围神经损伤尽快修复、感觉功能得到恢复的功效。

吴海良等[4]认为铂类药物导致的外周感觉神经毒性具有冷空气或冰物刺激加重的特点,符合中医认为化疗后损伤气血,阳气不能达于四末,阴血内虚不能充盈血脉,故遇寒则营血凝滞,遂出现手足麻木或疼痛。故据《伤寒论◦厥阴篇》云“手足厥寒 ,脉细欲厥者,当归四逆汤主之”,使用当归四逆汤加味联合钙镁合剂。结果治疗组 26例,发生感觉神经毒性 I度 3例,II度 2例,III度 0例,总发生率 19.2%;对照组 23例,发生感觉神经毒性 I度 6例,II度 5例,III度 0例,总发生率 47.8%。显示当归四逆汤加味联合钙镁合剂有预防奥沙利铂神经毒性发生的作用。

杨兵等[5]认为人体正气不足导致肿瘤发生,化疗药进一步损伤机体 ,而致气血推动无力,血行不畅,缓慢涩滞,形成瘀血。瘀阻血行 ,四末失养,故见指趾末端麻木、感觉减退,口腔、咽喉部位感觉迟钝。故以补阳还五汤加味防治奥沙利铂神经毒性,处方:黄芪 60g,当归、桃仁、赤芍、桑枝、川牛膝各 15g,红花、地龙各 10g,鸡血藤、茜草各 20g,全蝎、蜈蚣各 5g。结果治疗组19例,发生感觉神经毒性 1级 6例,2级 2例,3、4级均 0例,总发生率 42.1%;对照组 18例,发生感觉神经毒性 1级 7例,2级5例,3级 1例,4级 0例,总发生率 72.2%。说明补阳还五汤对奥沙利铂的神经毒性有明显防治作用。

孙一予等[6]亦认为本病基本病机是是化疗药毒性损伤机体,而致气虚推动无力 ,血行不畅 ,缓慢涩滞,导致瘀血阻络,故以益气活血为主拟方,基本方:黄芪 30g,当归、鸡血藤各 15g,桃仁、赤芍、红花、川芎、地龙、姜黄各 10g,肢体末端麻木重者加络石藤 15g,木瓜 10g;上肢麻木重者加桑枝、羌活各 15g,下肢重者加独活、牛膝各 15g。结果治疗组 20例,发生神经毒性 0级17例 ,1级 2例 ,2级 1例 ,3、 4级 0例 ,总发生率 15.0%;对照组 22例 ,发生神经毒性 0级 11例 ,1级 9例,2级 3例 ,3、4级 0例,总发生率 54.5%。治疗组痊愈 7例,有效 10例,无效 3例,总有效率 85.0%;对照组痊愈 4例,有效 8例,无效 10例 ,总有效率 54.5%。治疗组优于对照组。提示益气活血中药有明显的防治外周神经毒性作用。

孙一予等[7]以中医学 “麻为血虚,木为气虚,既麻且木为气血两虚”等理论,认为肿瘤患者体质多正虚邪实,或虚实夹杂并见,即气血两虚多见,故以补气养血、活血化瘀之补阳还五汤加减防治奥沙利铂所致周围神经毒性。结果对照组 40例,发生神经毒性 0级 18例 ,1级 16例 ,2级 6例 ,3、4级 0例 ,总发生率55%;治疗组 44例,发生神经毒性 0级 36例,1级 6例 ,2级 2例,3、4级 0例,总发生率 18%。提示补阳还五汤加减防治奥沙利铂的外周神经毒性优于单用西药。

孔颖泽[8]报道黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂神经毒性体会,处方:黄芪、鸡血藤各 30g,党参、白芍药、丹参各 20g,桂枝、当归、白术、茯苓、炮穿山甲、白僵蚕、丝瓜络各 10g,生姜3片,大枣 5枚。加减:肢体末端麻木重者加络石藤 15g,木瓜10g;病程久者加地龙 15g,全蝎 5g;上肢麻木重者加桑枝、羌活各 15g,下肢重者加独活、牛膝各 15g;疼痛者加制乳香、制没药各 10g,瘀血重者加川芎、桃仁各 10g,气虚甚者加山药 20g,黄芪重用至 50g,党参用至 30g,日久肝肾亏虚者加桑寄生、菟丝子各 10g;白细胞计数或血红蛋白低者加鹿角霜、枸杞子各10g。结果本组 11例,临床治愈 3例,显效 6例,有效 2例,显效率 81.8%,总有效率 100%。提示本方具有敛阴和营,温阳通卫,通络除痹之功,能使损伤的周围神经得到修复、感觉功能得到恢复的功效。

董雪等[9]报道以加味黄芪桂枝五物汤防治草酸铂引起的神经毒性观察,基本处方:黄芪 40g,桂枝 10g,白芍、茯苓、干姜、制半夏、酱竹茹、黄芩各 10g,甘草 5g。结果 20例患者治疗次数 43次中,草酸铂出现的神经毒性反应为 20.9%。提示中医中药防治草酸铂引起的神经毒性具有一定的优越性。

陈宇鹏[10]报道以加味当归四逆汤预防治疗奥沙利铂所致神经毒性观察,药物组成:当归、赤芍、白芍各 20g,木通、炙甘草各 9g,桂枝、细辛各 10g。患肢痛甚者加鸡血藤 30g,炙川乌 10g或炙草乌 10g;患肢麻木甚者加蜈蚣 2条,全蝎 6g,黄芪 20g。结果提示具有温经散寒、养血通脉的功效,能有效降低奥沙利铂神经毒性的发生率。

3 自拟复方 刘海晔[11]报道“癌复康 I号”(熟地黄、鹿角霜、白芥子、干姜、肉桂、麻黄、甘草、干漆、五灵脂、西洋参等)治疗奥沙利铂所致周围神经毒性,结果本组病例 10例治疗后周围神经毒性发生率明显少于治疗前。说明癌复康 I号对化疗有解毒之功。

4 中成药 张汀荣等[12]认为恶性肿瘤始于癌毒内生,其根本在于正气不足,本虚标实贯穿于疾病的全过程,抗癌药物往往有“虚虚”之弊。参附注射液有大补元气、补脾肺肾、回阳救逆之功,肉桂有补火助阳、祛寒止痛之效,两者合用,结果治疗组 37例,发生急性神经毒性 3例,迟发性神经毒性 2例,总发生率 13.5%;对照组 36例,发生急性神经毒性 13例,迟发性神经毒性 7例,总发生率 55.6%。提示参附注射液联合肉桂能防治奥沙利铂的神经毒性反应。

刘展华等[13]报道川芎嗪预防奥沙利铂所致周围神经毒性,结果 14例中仅 4例发生神经毒性,神经毒性反应率 28%,分级均为 I级。提示川芎嗪功效活血化瘀,有预防奥沙利铂致周围神经毒性的作用。

卞美广等[14]报道改良 FOLFOX方案加生脉注射液治疗晚期胃癌,其外周神经炎发生率仅 31.3%,提示此方案可提高疗效,降低毒副作用。

崔慧娟等[15]报道黄芪注射液防治奥沙利铂化疗方案所致神经毒性,结果提示在用奥沙利铂化疗同时静脉给予黄芪注射液后外周神经毒性发生率减低,表明黄芪注射液对防治奥沙利铂所引起的神经毒性反应有一定疗效。

贾建伟等[16]报道参芪扶正注射液联合 FOLFOX方案治疗晚期胃癌,结果提示治疗组不良反应率明显低于对照组,提示本方案治疗晚期胃癌,疗效高,能明显提高生存质量,且不良反应小,优于单用 FO LFOX方案。

刘俊莉等[17]报道香菇多糖联合奥沙利铂及替加氟治疗老年晚期胃癌,有增效、减毒,增强患者免疫功能的疗效。

肖冰等[18]报道康艾注射液联合化疗治疗晚期大肠癌,结果提示康艾注射液可明显改善患者生活质量各临床症状以及减少化疗药物不良反应。

肖冰等[19]另报道中成药结合 5-FU、奥沙利铂辅助治疗术后大肠癌,提示中成药康艾注射液可明显改善患者生活质量及临床症状以及减少化疗药物毒副作用。

张明[20]报道艾迪注射液联合 FOLFOX4方案治疗结肠癌,提示本方案较单用 FO LFOX4方案具有改善患者生活质量及减少化疗药物毒副作用的功效。

张明丽等[21]报道艾迪注射液联合 5-氟脲嘧啶加奥沙利铂(FP)治疗老年胃癌,结果艾迪注射液能提高患者机体免疫力,抑制肿瘤活性,改善生活质量,延长生存期。

5 单味中药 王耀辉[22]等认为肉桂有助阳祛寒、温通经脉、通气血的作用,肉桂中含有桂皮醛,离子通道中的自由氨基团是醛攻击的主要目标,从而能缓解奥沙利铂的神经毒性。故以钙镁合剂联合肉桂防治奥沙利铂神经毒性,肉桂 3g水煎代茶饮。结果治疗组 68例 ,发生感觉神经毒性 0级 52例,1级 9例,2级 6例,3级 1例,4级 0例,总发生率 23.5%;对照组 68例,发生感觉神经毒性 0级 33例,1级 21例 ,2级 9例,3级 5例,4级 0例,总发生率 51.3%,提示钙镁合剂联合肉桂有防治奥沙利铂神经毒性的作用。

6 其他疗法 娄彦妮等[23]认为化疗后出现周围神经毒性反应的病机为气虚血瘀、寒凝络阻,故以活血化瘀、温经通络为治法,自拟通络散(红花、川乌等)外用洗、浸,治疗有效率 93.5%(28/30),治愈率 83.3%(25/30),治疗有效病例 28例中,治愈 25例,28例患者的不良反应程度均明显减轻。起效时间为5.7± 3.2天。提示通络散具有温经通络功效,对于化疗所致周围神经毒性具有安全、起效快的特点。

王玉霞等[24]报道温经通络、活血化瘀中药外洗治疗奥沙利铂所致慢性神经毒性,基本方:桂枝、川芎各 20g,红花、透骨草各 30g,细辛 6g,附子 10g。结果提示本方可使损伤的周围神经得以修复,感觉功能得到恢复。

杨中等[25]报道中药泡洗防治奥沙利铂所致神经毒性,基本方:黄芪 60g,附子 40g,红花 30g,地龙、川乌各 15g,土虫、全蝎、水蛭各 10g。结果显示可减少奥沙利铂所致神经毒性发生。

综上所述,中医治疗奥沙利铂的神经毒性的治法主要为益气活血,或温阳通络。所用方药或成药均有不同程度减轻奥沙利铂神经毒性的作用,但报道病例的数量多少不等,评估方法不尽相同,故结果相差较大。

资料表明,奥沙利铂的神经毒性的危害越来越受到重视,综合治疗的研究也逐渐成为趋势,提倡早发现、早干预、多种疗法相结合以减少不良反应的发生,促进患者的神经功能和日常生活能力的恢复。中医治疗本病有较大的优势,但是中医在诊断原则、辨证论治、中药剂型的差异、评估方法、标本数量、随访人员专业技术水平等因素的差异,使各项研究结果存在较大的差异,且中医治疗目前还停留在临床观察阶段,今后应更广泛地扩大病例的临床观察和总结,寻找其辨证论治规律,进而为肿瘤患者的进一步治疗扫平道路。

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