Stathmin蛋白的研究进展*

李君山，王庆才

(1. 泰山医学院，山东 泰安 271000；2.泰山医学院附属泰山医院消化内一科， 山东 泰安 271000)

Stathmin又称p17,p18,p19,Op18, 19K,Op18/stathminMetablastin等， 是近年来发现的在序列上高度保守的，在细胞的增殖和分化中十分重要的可溶性微管辅助蛋白，位于核周体,在细胞周期的不同阶段通过磷酸化和去磷酸化作用对细胞微管系统动力平衡的调节发挥十分重要的作用，表达和活性受多种转录因子和激酶/磷酸化酶的调控，其表达和活性异常与细胞增殖、神经系统发育及肿瘤等病理生理过程密切相关。成为肿瘤基因治疗的一个新靶点。现就近年来研究进展综述如下。

1 Stathmin的分子结构和生物学功能

1.1 Stathmin的分子结构

Stathmin由149个氨基酸组成，分子量19kD，pH5.5～6.2。有两个不同的亚型α/β。其缺乏稳定的三维结构。有2个区域:一个是N端的磷酸化区域,其上有16、25、38及63四个丝氨酸位点(Ser16,Ser25,Ser38和Ser63 )，另一个是C端的功能区域,可以和微管的α/β异源二聚体螯合形成紧密的T2S聚体复合物从而调节微管蛋白的功能。

1.2 生物学功能

Stathmin的表达和活性变化与各种病理生理过程密切相关。Rubin和Atweh[1]研究显示细胞内、外有多种细胞因子、癌基因及抑癌基因表达产物直接或间接与Stathmin作用。Stathmin是多种细胞内激酶的作用底物,其下游作用靶点则是在细胞分裂周期中起关键作用的微管蛋白、微管及纺锤体等细胞器。通过调节微管系统的动力学平衡达到控制细胞周期的作用，并以此改变细胞的生物学行为，Stathmin可以控制细胞周期,并以此改变细胞的增殖、分化、活性等生物学行为。

Petrovic等[2]研究发现FoxM1 (TheForkheadboxM1)和Stathmin相互作用促进细胞周期进程，FoxM1调节生长因子诱导表达的蛋白激酶Stathmin。Stathmin直接转录目标FoxM1而促进细胞周期的下调。而SellinME等用两个人的细胞模型系统过度的调节或耗竭Stathmin，没有发现任何改变聚合物稳定，同时Stathmin可作为间接调节微管蛋白单体聚合物的分割合并与积极的调节微管蛋白合成。

Manna等[3]分析了影响Stathmin丝氨酸磷酸化或作用的因素，Stathmin选择性靶向丝氨酸特定或作用于具体激酶，调节微管的功能。Verma等[4]发现STAT3与Stathmin相互作用控制微动态迁移T细胞。Stathmin潜在的参与STAT3的，潜在的转录因子，参与调解整合诱导T细胞迁移。

Stathmin蛋白诱导微管不稳定的最新机制,Ni-ethammer等[5]研究被删除C端和N端的stathmin突变体对细胞间期微管和有丝分裂期微管系统的影响,结果显示stathmin的N端有关的灾难事件促发作用足以使纺锤体解体，而stathmin的C端参与的作用也足以使细胞间期的微管失稳。

2 Stathmin与疾病的关系

2.1 Stathmin异常与神经系统发育和疾病的关系

Stathmin蛋白在神经系统中高表达，对于神经系统的发育及神经节的形成十分重要。微管与神经系统的可塑性密切相关,微管动力学异常可导致神经系统病变。

研究表明精神分裂症患者额前皮质中，磷酸化的Stathmin水平升高，而阿尔茨海默氏病(Alzheimers'disease,AD)病患者脑组织中磷酸化的Stathmin水平下降[6]。Crecelius等[7]通过验尸分析人类额叶皮层蛋白质，Stathmin为退化的三种蛋白质之一，证实了Stathmin蛋白与大脑老化有关。Martel等[8]研究结果说明，Stathmin对传入杏仁核的长时程增强效应是必需的,并且参与调节机体对获得性恐惧的认知。

已有研究发现小儿原始神经外胚层肿瘤和室管膜瘤及恶性胶质瘤细胞，Stathmin的高表达，Gruber等[9]在髓母细胞瘤证实Stathmin高表达，可作为预测指标之一。LiangXJ等[10]表明抑制stathmin表达和功能可能限制扩散的恶性脑胶质瘤扩散，并可能有治疗效果。

2.2 Stathmin蛋白与肿瘤的关系

Stathmin蛋白作为细胞信号转导分子在细胞分化、组织再生与修复、尤其在恶性肿瘤发生、发展及表型决定上的重要作用及意义。已有研究表明,stathmin基因高表达可以作为诊断癌症的肿瘤标志物。Stathmin的高水平表达可以在白血病、淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、食管癌，成骨肉瘤、乳腺癌等多种肿瘤中检测到。

Sadowl等[11]研究结果表明Stathmin存在于各种各样的内分泌肿瘤，在低分化、高增殖肿瘤，包括未分化甲状腺癌、Merkel细胞癌、皮肤癌和小细胞肺癌是高表达。Stathmin在恶性嗜铬细胞瘤可作为一个可能的诊断标记。

Stathmin在多种恶性肿瘤如口腔鳞状细胞癌、腺样囊性癌、恶性间皮细胞瘤和肺癌中表达升高，且其表达水平与肿瘤恶性度和预后密切相关,可能成为新的肿瘤生物学标记和治疗靶点。KOUZUY等[12]在口腔鳞状细胞癌中发现，显著升高的Stath-min水平与肿瘤的TNM(肿瘤淋巴结转移)分级、发展与预后密切相关。而LinX等[13]在鼻咽癌细胞中证实Stathmin高表达，并且在癌变过程起重要作用。

在生殖系统中，McGrogan等[14]研究证实Stathmin高表达已成为乳腺癌的预测因子，可作为判定紫杉烷类乳腺癌化疗疗效的指标。而SungJH等和SuD等[15]在子宫内膜癌和卵巢癌中研究表明，Stathmin表达了独立的预后价值，Stathmin高表达的卵巢癌患者紫杉醇和铂类化疗预后不良。这一发现支持Stathmin可能会干扰紫杉醇治疗，导致预后不良。

在消化系统中，Stathmin蛋白的高水平表达可能与消化道肿瘤的发生、发展有着重要的相关性，已有研究表明Stathmin表达与食管癌、大肠肿瘤、肝癌的分化程度、淋巴结转移、肿瘤浸润深度及TNM分期显著相关。WangXQ等[16]在肝癌中证实p27对Stathmin的负性调节阻止Stathmin与微管的分离从而干扰细胞间期微管功能,上调p27在癌细胞中的表达可以抑制Stathmin蛋白促肿瘤细胞分裂与增殖的功能。表达上调提示扩散。JiangL等[17]下调Stathmin所需的转化生长因子，可以靶向抑制胰腺癌细胞的生长。

Belletti等[18]在骨肉瘤中发现Stathmin活动影响肉瘤细胞形状、运动和转移潜能。Stathmin刺激细胞运动中，并通过细胞外基质增加转移潜能的肿瘤细胞，诱导的微管稳定和赋予更高的侵入潜力，诱导圆形细胞形状与变形样运动的三维矩可能导致开发stathmin为目标的新的抗癌药物。

Saldanha等[19]发现失调的纤维蛋白溶酶原激活在许多恶性上皮癌中起重要作用，stathmin发生继发性受体抑制导致恶性表型。

随着更加有效的基因沉默技术的应用及靶向性转录技术的发展，抑制Stathmin基因在恶性细胞的表达将具有很重要意义的治疗前景。

Mistry等[20]证实了其设计的三锤头抗stathmin核酶的能力，抗stathmin核酶能够从白血病细胞中分离的总RNA混合物中选择性分离纯stathminRNA,并利用腺病毒投递系统进行肿瘤细胞中抗stathmin核酶的有效基因转移，从而提供了一种新的、有效的肿瘤基因治疗形式。Mistry将腺病毒介导的抗Stathmin核酶转染前列腺肿瘤细胞后证实，腺病毒介导的基因转移杀伤Stathmin核酶，能抑制恶性表型的前列腺癌细胞，基因表达明显下降，肿瘤细胞生长与增殖明显抑制，细胞分裂停滞在G2/M期,并且与它有明显的剂量依赖性。腺病毒介导抗Stathmin核酶治疗联合泰素药物治疗可获得更强有力的抗增殖和抗肿瘤效应。LEXF等[21]通过抗HER2抗体上调p27Kip1表达，以剂量依赖的方式减少Op18/stathmin捕获微管蛋白能力正作为一种治疗转移性乳腺癌的前沿疗法。

3 结 语

总之,Stathmin与细胞增殖、神经系统发育及肿瘤等病理生理过程密切相关。与多条信号途径存在密切联系,其表达和活性异常与多种病理生理过程密切相关,对肿瘤细胞恶性表型的维持、转移与侵犯等也都至关重要,其在恶型肿瘤细胞中异常的高表达对肿瘤细胞的增殖与分化具有十分重要的意义。相信随着研究的不断深入,我们可以利用相关基因工程技术更加高效地抑制stathmin蛋白在肿瘤细胞中的表达从而高效干扰肿瘤细胞的增殖与分化,同时也可协同增效一些肿瘤化疗药物的抗肿瘤疗效,将为肿瘤的治疗开辟一个新思路。

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