雌激素对5-羟色胺能神经元的作用机制及其临床应用

陶 晶 仇剑崟

雌激素对5-羟色胺能神经元的作用机制及其临床应用

陶 晶 仇剑崟

抑郁症是常见的发病率较高的精神疾病。研究表明，女性抑郁症终身患病率是男性的1.7倍［1］，男女抑郁症患病率在青春期前无差异，但在女性月经初潮后开始出现差异直至55岁后男女患病率差异消失［1］，说明雌激素变化可能与抑郁症患病相关。在女性一生中的多个特殊生理时期，如青春期、围产期、围绝经期等，存在雌激素水平的显著变化，同时雌激素为主的激素替代治疗对发生在女性特殊时期抑郁症有治疗作用［2］。而5-羟色胺(5-HT）作为脑内重要的神经递质之一，对人的认知、情绪等方面都产生重要的影响。现在普遍运用的抗抑郁药物虽然是针对5-HT、多巴胺以及去甲肾上腺素等多种神经递质的作用而发挥药效，但其中最重要、运用最广的仍是5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药。目前广泛认为雌激素能作用于5-HT能神经元以发挥情绪调节作用。本文就雌激素对5-HT能神经元具体作用机制及其临床应用做一综述，以期更好地探讨雌激素治疗女性抑郁症、尤其是围绝经期抑郁症的可行性和存在的问题。

1 雌激素对5-HT能神经元作用机制的动物实验研究

许多动物实验研究了雌激素对5-HT能神经元的作用机制。这些研究主要集中在灵长类动物、大鼠及小鼠的脑内进行。其中灵长类动物因为和人类具有最为相似的女性生理周期而成为研究雌激素对情绪和认知功能影响的最佳动物模型，同时也是研究其作用机制的最佳动物模型［3］，在灵长类动物中，雌激素对脑内5-HT的合成、再摄取、降解以及5-HT受体活性等方面均有影响［3］。

1.1 雌激素与色氨酸羟化酶（TPH）

TPH为5-HT合成的限速酶，可以直接调节5-HT的含量。Smith等［4］的研究发现经过1个月和5个月雌激素或者雌激素配伍孕激素治疗后，去卵巢恒河猴中缝核TPH含量较空白对照组显著增加。在基因转录水平也有相关的研究报道。有3项研究均为在去卵巢恒河猴接受激素替代治疗后，用原位杂交的方法测定TPH mRNA或者是TPH-2 (TPH亚型）mRNA的表达量，发现治疗后表达量均较空白对照组上升［3-5］。Shively等［6］的研究表明去卵巢食蟹猴分别用结合马雌激素(CEE）和大豆植物雌激素(SPE）治疗后，与空白对照组相比，TPH的蛋白水平均增高，提示植物雌激素也可调节脑内TPH的含量。以上研究表明雌激素可以通过增加脑内TPH的含量，进而增加5-HT的含量，从而改善抑郁症状。

1.2 雌激素与5-HT再摄取转运体（SERT）

SERT是突触间隙5-HT再摄取回突触前的转运体，能够调节突触间隙5-HT浓度。在上述的一些研究中，研究者也测定了雌激素对脑内SERT的影响。大部分研究认为，在灵长类动物中，激素替代治疗能上调SERT，其作用部位包括中缝核以及下丘脑的一些核团，同时SPE也有类似作用［4，6］。但是Bethea等［5］的一项研究则认为经过17β-雌二醇治疗后的去卵巢恒河猴SERT mRNA在中缝背核的表达与空白对照组比较显著下降。可以认为上述研究中SERT的增加与雌激素刺激TPH增加有关，TPH增加使5-HT合成增多，导致SERT需求增加。而SERT mRNA表达的下降，应该是雌激素的直接作用。总之，SERT也是激素替代治疗的重要靶点，使雌激素表现出类似5-HT再摄取抑制剂的作用。

1.3 雌激素与单胺氧化酶（MAO）

MAO是降解5-HT等单胺类物质的降解酶，能够通过调节5-HT的降解以改变5-HT的浓度。Smith等［4］与Gundlah等［7］的研究分别就卵巢激素对去卵巢恒河猴脑内MAO在蛋白水平和基因转录水平的表达进行观察，发现在雌激素治疗1个月后，中缝核MAO-A的含量减少，而孕激素治疗则能增加MAO-B的含量。在基因转录水平，在下丘脑的一些核团，如视前区、室旁核、外侧下丘脑和腹正中核中，MAO-A mRNA和MAO-B mRNA的表达较空白对照组下降。所以，雌激素对MAO的转录和翻译的调节可能在5-HT的代谢过程中发挥作用，进而影响人的情绪、情感和认知功能。

1.4 雌激素与5-HT受体

5-HT受体有许多不同的亚型，目前研究较多的是5-HT1A、5-HT2A和5-HT2C。通过对大鼠的研究表明［8-10］，去卵巢大鼠雌激素治疗后与空白对照组相比，在中缝核、杏仁核、海马回、伏隔核及大脑皮质中，5-HT2A mRNA的表达上调，5-HT2A受体的结合位点增加，5-HT1A mRNA的表达则下调。Lu等［11］对去卵巢恒河猴的研究发现，雌激素的治疗与空白对照组比较，在下丘脑部位的神经元突触后5-HT1A受体结合位点下调，在中缝背核5-HT1A自身受体结合下调。通过激素替代治疗使得突触后的5-HT2A受体增多，突触前5-HT1A自身受体减少，促进5-HT能神经元的功能，从而改善抑郁症状。

1.5 雌激素受体（ER）与5-HT能神经元

雌激素发挥作用主要是通过与细胞核雌激素受体结合，发挥转录因子的作用。另外也存在非细胞核受体的途径，如环磷酸腺苷(cAMP）和促分裂素原活化蛋白激酶途径。雌激素对5-HT能神经元作用主要通过核受体途径发挥作用［12］。ER的亚型主要有ER-α和ER-β，它们在体内和脑内的分布不同。目前研究认为基底前脑、中缝背核以ER-β介导为主，而在海马回则有高浓度的ER-α分布。张吉强等［13］对小鼠的研究显示，未切除卵巢小鼠在基底前脑有较高水平的ER-β蛋白表达，而切除卵巢小鼠ER-β蛋白表达有所降低，第3天降至最低，随后表达又逐渐增加，20天后恢复正常。Gundlah等［14］对去卵巢恒河猴的研究结果显示，ER -β mRNA在中缝背核5-HT能神经元表达，并被翻译成相应的蛋白，而且不论是ER-β mRNA还是ER-β蛋白表达，在有或无雌激素治疗组都表现出相似的表达浓度。这一些研究表明，即使是去卵巢的动物，其雌激素受体的表达仍然存在，且无论是否进行雌激素治疗其浓度几乎无差异。因此雌激素对5-HT能神经元的作用途径之一可能是通过恒定表达的雌激素β受体介导，促使细胞核某些基因的转录，如TPH、5-HT受体基因等，继而表达为有功能的蛋白质，从而影响5-HT能神经元递质传递功能。

2 雌激素对5-HT能神经元作用的临床应用及局限性

2.1 治疗围绝经期抑郁

SoareS等［15］的双盲对照研究显示，对为围绝经期抑郁的患者分别经皮注射安慰剂和17β-雌二醇治疗后，和对照组相比，实验组抑郁症状的缓解率明显增高。治疗药物停用4周后，实验组药物的抗抑郁作用仍然存在，但患者的躯体症状有所增加。同时实验组患者对治疗的耐受性好，未见不良反应。Zweifel等［2］的有关激素替代治疗(HRT）对抑郁症状治疗的荟萃分析结果显示：和对照组相比，治疗组的抑郁程度要低76%。这些研究结果大多数都是来自足样本、随机双盲对照实验。无论是雌激素单一治疗、雌激素与孕激素配伍治疗、孕激素单一治疗、雄激素单一治疗或雄激素配伍雌激素治疗，均使抑郁水平显著降低。

另有一项关于HRT合并抗抑郁药治疗围绝经期抑郁症的疗效比较研究［16］，结果显示合并治疗在短期内(3周）作用与单用HRT治疗无差别，但是治疗更长时间后(6～8周），则合并组治愈率高，同时对绝经期症状的改善也好于对照组。说明在围绝经期抑郁症的治疗中，HRT能协同抗抑郁药改善疗效。

有关不同程度抑郁症患者的疗效方面，赖爱鸾等［17］的研究则表明，在轻、中度围绝经期抑郁症患者中，HRT的治疗效果类似抗抑郁药物；而对于重度抑郁症患者，HRT治疗的效果差于抗抑郁药物。这就提示我们HRT治疗的效果和患者本身的抑郁程度相关。Riecher-RöSSler等［18］的研究也提到，部分具有一定程度易感性(遗传基因易感性）的女性患者对于雌激素的变化更容易产生抑郁，而对于这部分人用HRT治疗是有益的。

2.2 雌激素使用的局限性

尽管以上研究均表明雌激素具有治疗作用，但是雌激素可能带来的一些不良反应使其临床运用受到限制。KenemanS等［19］的研究认为替勃龙(7-甲异炔诺酮，具有雌孕激素活性及弱雄性激素活性）会增加乳腺癌的复发率，故不建议用于已患乳腺癌、疑患乳腺癌的患者及曾患乳腺癌的患者。BMJ临床证据中治疗绝经期症状的临床指南［24］指出：单独雌激素治疗出现的严重的长期不良反应包括增加发生静脉血栓性疾病、子宫内膜癌、乳腺癌的风险，其他不良反应还包括增加尿失禁及胆囊疾患的风险，但值得一提的是雌激素能减少绝经期妇女大肠癌及股骨颈骨折的发生率。综上所述，指南建议具有完整子宫的绝经期妇女使用任何一种系统的HRT治疗都需要持续性或者周期性合并使用孕激素，这样可以明显降低发生子宫内膜增生及子宫内膜癌的风险，不过仍然存在发生乳腺癌及进展期乳腺癌发生转移的风险［20］。在一项大样本多中心的临床试验中，通过对50～79岁绝经期妇女经过平均5.6年HRT(雌激素合并孕激素）治疗过程中的各种不良反应发生率与治疗停止3年内的各种不良反应发生率的比较研究，最终认为雌激素合并孕激素用于绝经期慢性疾病预防的危险性大于保护性；和空白对照组相比，HRT治疗组总体危险系数高12%［21］。另一项关于绝经期后期妇女使用HRT治疗后发生静脉栓塞的危险性的系统综述和荟萃分析认为［22］，口服雌激素和经皮雌激素相比，经皮雌激素能降低发生静脉栓塞的危险性。RoSSouw等［23］的研究表明开始使用HRT治疗的年限距离围绝经期越长，使用HRT后发生冠心病的危险性越大。

3 结语

雌激素能分别作用于脑内5-HT的合成、再摄取、降解及受体结合等各个环节，从而发挥类似抗抑郁药物的作用。在对围绝经期抑郁症的临床治疗中，HRT与抗抑郁药物治疗具有协同作用［16］。但是由于HRT对其他周围的靶器官如乳腺、子宫、卵巢等可能有致癌的风险，同时也可能增加心脑血管疾病发病的风险，故其治疗围绝经期抑郁症的具体适用条件与治疗方案还值得探讨。我们不建议长期使用HRT预防绝经期症状或其他绝经期常见疾病如骨质疏松、泌尿生殖系统症状等。但是如果女性在围绝经期出现较严重的绝经期症状，特别是由于手术、放疗、化疗所致绝经而出现的绝经期症状，并且同时合并围绝经期抑郁症，那么HRT无疑是更加有益的。可以考虑早期开始使用低剂量短疗程的HRT治疗(如经皮使用雌激素配伍孕激素）或者合并抗抑郁药物治疗，同时密切监测相关不良反应的发生，如定期进行妇科常规检查、检测凝血功能等。我们也注意到很多动物实验研究用到了植物性雌激素以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS）等来进行治疗，得到了几乎类似动物雌激素的效果，而这些又可以消除动物雌激素的不良反应，但SERMS可能增加绝经后妇女的潮热症状［25］，同时它对记忆力、情绪和认知功能影响的研究结果尚不一致，故还需进一步的研究。

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(本文编辑：武春艳）

勘误

本刊2010年第3期《2006年天津市精神科住院服务现况分析》一文中，第157页标注为［3］的参考文献应改为［2］，特此更正。

《上海精神医学》编辑部

2009-08-24）

高等学校博士学科点专项科研基金20050266006

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。通信作者：仇剑崟，电子信箱jianyinqiu@hotmail.com