双相障碍的遗传学研究进展

黄 楠陆 峥，2

双相障碍的遗传学研究进展

黄 楠1陆 峥1，2

全球大约有0.5%的人群罹患双相障碍，其临床症状具有多样性，自然病程变化不定，常易漏诊和误诊，治疗难度也极大。双相障碍常导致疾病的复发及社会功能的明显减退，预后较抑郁障碍更差。该病发病机制尚不明确，其中遗传学因素具有重要作用，但作用方式十分复杂。近年来随着分子遗传学的深入研究，人们在此方面取得了新的进展，现就相关进展做一综述。

1 染色体的连锁分析

与双相障碍相关联的染色体包括5号、11号和X染色体，有研究将与双相障碍相关的等位基因定位于18p11.2。有文献提到，该病的患病与易位相关，但这一相关具有不确定性，该病的发生与11号染色体相关联，但与断裂点本身没有确切关系［1］。

关于精神疾病的临床及分子学研究表明外遗传因素也许在其起病过程中起到一定的作用。Petronis［2］指出，在双相障碍多家庭的连锁分析中发现的18号染色体位点间差异提示患病的亲代方存在等位基因的共分离，这一发现意味着基因组印迹的外遗传机制可能参与其中。通过寻找18号染色体的不同修饰基因而获得的基因组印迹证据为双相障碍危险因子的外遗传克隆奠定了基础。

在研究染色体1q22连锁区中一氧化碳合酶的C末端PDZ配基(carboxyl-terminal PDZ ligand of neuronal nitric oxide synthase，CAPON）与疾病相关的编码变异时，研究者发现末端包含2个基因外显子的短型CAPON［3］。通过对105例患者(其中35例双相障碍）的背外侧前额皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的RNA进行即时PCR分析，发现短型CAPON在精神分裂症及双相障碍患者中的表达明显升高，提示短型CAPON在双相障碍病因学中的作用，该效应的存在需要后续研究加以证实。

双生子、家系研究及分子学研究支持这样一个假说，即精神分裂症与双相障碍间存在遗传叠加。两种疾病共有的大脑结构特征可能源于共同的遗传风险表型。白细胞介素-1(IL-1）簇染色体(2q13）的遗传变异，之前被认为与精神分裂症和双相障碍患病风险增加具有相关性，现也有证据表明其与精神分裂症患者灰质缺陷、脑室增大及前额叶的活性降低具有相关性。Papiol等［4］研究IL-1簇染色体对双相障碍患者大脑形态学的影响，对20例符合DSM-IV诊断标准的患者进行IL-1B和IL-1RN遗传变异分析。通过MRI检查获得关于全脑灰质、白质、DLPFC、颞上回、海马及侧脑室的影像。他们发现双相障碍患者中存在IL-1B基因多态性2511C/T(rs16944），其与全脑灰质缺陷及左侧DLPFC灰质缺陷具有相关性。该发现支持IL-1簇变异是双相障碍和精神分裂症灰质缺陷的共有遗传危险因素的假说，当然需要在更大样本中进行独立研究以证实该结果。

2 线粒体异常

线粒体DNA点突变可以解释某些家庭中存在的双相障碍母系遗传。而一项针对欧洲双相障碍先证者进行的研究则表明双相障碍在所有主要的欧洲线粒体DNA谱系中都可能发生，没有发现任何可以解释该障碍存在母系遗传优势的点突变。

有研究显示双相障碍患者存在细胞能量代谢障碍。Konradi等［5］在对健康对照组及双相障碍和精神分裂症患者的12 558个人类海马核基因的表达研究时发现，仅双相障碍患者海马中编码线粒体蛋白的核信使RNA的表达显著降低，且以调节氧化磷酸化和依赖三磷酸腺苷的蛋白酶体降解过程的基因表达广泛显著降低为特征，表明双相障碍患者线粒体能量代谢广泛失调及存在三磷酸腺苷依赖过程的下游区缺陷。线粒体功能发生改变，可表现为大脑高能磷酸，如磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr）水平下降，而肌酸激酶(creatine kinase，CK）参与海马及DLPFC处的PCr的合成及代谢。有一项研究发现双相障碍患者中所有CK亚型均有下调，认为这一下调可以解释双相障碍患者中存在的高能磷酸水平下降的现象［6］。

3 与5-HT相关的遗传学证据

情感障碍中生物学功能的紊乱与5-HT的广泛影响有关。色氨酸羟化酶是5-HT合成的限速酶，5-HT的产生受控于色氨酸羟化酶2(tryptophan hydroxylase 2，TPH2），故其基因被认为是双相障碍和抑郁障碍的风险因素而得以广泛研究。Cichon等［7］对TPH2基因常见及罕见的遗传变异进行系统的研究发现，定位于含该基因5'区的单倍型区的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms，SNP）(包括rs11178997）以及一个稀有的可导致Pro206Ser替换的非同义SNP(rs17110563）均表现出与双相障碍显著的相关性，当然需对此类疾病中的低频/高外显率变异体进行后续的研究。Chen等［8］对TPH在情感障碍风险影响方面的性质和强度进行最优化分析，发现TPH A218C多态的纯合子隐性基因型与双相障碍有关，而对抑郁障碍则不然。对于此结果可能的解释是等位基因A通过促发或加重躁狂来影响情绪，而对于抑郁障碍并没有影响。

在情感障碍的遗传病因学方面，多个5-HT受体亚型的编码基因均是很强的候补基因。5-HT2C受体基因(HTR2C）可引起N末端受体蛋白胞外区域一个半胱氨酸至丝氨酸的替换过程(cys23ser）。Lerer等［9］对该基因的结构变异型进行检测发现，与正常对照组相比，抑郁障碍及双相障碍患者中的HT2CR ser23等位基因携带者比例高，为基因引发的5-HT2C受体结构变异可能参与情感障碍的发病这一假说提供了依据。

4 与γ-氨基丁酸（GABA）相关的遗传学证据

现有证据证明精神分裂症和双相障碍患者皮质边缘区存在γ-氨基丁酸(GABA）缺陷，且谷氨酸脱羧酶67(glutamic acid decarboxylase，GAD67）表达的降低参与其中。Benes等［10］针对与GAD67调节相关的基因开展研究，结果表明人类海马GAD67表达调节中可能存在着一个包含25个基因的特殊网状系统，包括涉及红藻氨基酸受体、TGF-β及Wnt信号转导调节的25个基因，以及涉及细胞生长和分化的转录因子。这一网状系统基因表达的变化对于不同的海马层面、分区及精神诊断各有不同。在双相障碍组，PAX5、Runx2、LEF1、TLE1及CCND2均有显著下调，而双相障碍患者CA1的起层，仅TGF-β及Wnt信号转导基因出现上调，在其他层/区，GAD67网状系统基因表达未见变化。该结果表明在双相障碍中，参与细胞分化的转录因子的抑制可能造成GABA的机能障碍，提示在各疾病当中可能存在有独特的分子内表型。有证据表明三突触通路特定位点的GABA能中间神经元在不同层面、分区和疾病中表现出特异的表达形式。Benes等［11］之后研究精神分裂症和双相障碍海马GABA细胞分子调节，运用激光显微解剖和基因表达描绘相结合的方法将三突触通路按照定位和连接性质分为GABA神经元各亚型。他们广泛检测数个基因丛的细胞功能，包括转导、信号、代谢、翻译、转录及细胞周期调节等功能，并分析不同GABA细胞优势层面、分区的基因丛。他们发现精神分裂症和双相障碍患者在GABA细胞优势层面的GAD67表达显著降低，特别是在CA3/2分区处。同时在其他功能基因丛中也存在实质性的基因表达差异，这提示CA3/2分区起层GAD67表达的降低是以上述两种疾病特有的复杂的分子变化为基础的。结果提示精神分裂症和双相障碍的细胞内表型可能取决于多因素，包括疾病的特有易感基因以及海马内外传入纤维系统GABA细胞合成的变化。此研究为解释在健康和患病人群海马区中诸如三突触这样的复杂通路如何得以调节提供了参考。

5 与脑源性神经营养因子相关的遗传学证据

神经营养因子为提高神经细胞寿命提供必要的营养。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作为神经营养因子家族中的一员对于神经细胞的存活、分化及生长具有关键作用。在成人中枢神经系统中，无论在突触可塑性及树突生长方面，还是在长期记忆形成中，BDNF都具有重要作用。对于包括精神分裂症、进食障碍、强迫症和双相障碍在内的很多精神疾病而言，BDNF基因是一个易感基因。许多证据表明BDNF与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA）轴间相互作用可能影响罹患情感障碍。有研究提示Sprouty (Spry）蛋白在生长因子信号转导中的作用。Pillai对Spry2在精神分裂症中的异常表达进行探究，研究其与BDNF mRNA变化的联系，发现在精神分裂症及双相障碍患者中Spry2表达降低，且与BDNF表达相关，认为对于Spry2相关的信号转导通路的进一步研究有助于双相障碍的治疗。

两项家系研究已报道BDNF基因多态指标与双相障碍具有显著相关性。两项研究均发现Val66Met多态(rs6265），并认为双相障碍患者存在普通Val66等位基因的过度遗传。人们发现Met等位基因与神经元及神经分泌细胞中BDNF细胞内运输和功能依赖性分泌具有相关性。虽然Val/Met多态具有功能性效应，但该多态与双相障碍的生物学相关性尚不明确。另外，人们已发现BDNF Val/Met等位基因频率在欧洲和亚裔人群中存在有显著差异，提示BDNF Val/Met与双相障碍的相关性应该分别在不同人种样本中加以评估。Kim等［12］发现韩国人群中BDNF Val/Met多态在双相障碍患者组和对照组中分布并没有显著差异，但是BDNF Val/Met与双相障碍患者的自杀行为具有相关性。

多数双相障碍的关联性研究将BDNF基因多态分析局限于Val66Met多态这个单一指标。Strauss等于2005年发现，除Val66Met多态外，双相障碍与BDNF基因的另外4个SNP具有显著相关性。Liu等［13］对美国白种人双相障碍家庭进行大样本分析，在整个BDNF范围内发现包括Val66Met在内的10个SNPs，运用基于家庭的相关性分析，发现多个BDNF SNPs与双相障碍风险具有相关性。其中，SNP rs1519480和rs7127507在各类双相障碍患者中均表现出显著相关性；rs2030324和rs2883187则在除即时处于单相抑郁发作的患者外的人群中表现出显著相关性。双相障碍的神经塑形假说指出BDNF/Trk信号通路与该病的病因及情绪稳定剂的疗效具有相关性。Dmitrzak-Weglarz等［14］对双相障碍锂盐预防治疗的疗效与两功能相关基因BDNF及神经营养性酪氨酸受体激酶2(neurotrophic tyrosine receptor kinase type 2，NTRK2）的多态之间的关系进行研究。结果发现BDNF基因C/G(rs988748）和G/A(rs6265）与锂盐预防疗效具有相关性。而锂盐疗效与NTRK2基因以及BDNF与NTRK2基因间无相互作用。

尽管有证据显示早发双相障碍会增加该病的家族复现率，但是鲜有关于儿童双相障碍的分子遗传研究。每个儿童双相障碍相关候选基因的选取主要根据是涉及到的在情感障碍药物反应或动物模型中可能发生改变的神经递质系统。在过去10年中，人们认识到儿童双相障碍可能是双相障碍中较为严重且具有遗传性的一种。Mick等［15］对儿童双相障碍与BDNF、5-HT载体(SLC6A4）及儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT）编码基因的家族相关性进行检验，结果并未检出其与BDNF Val66等位基因、COMT-l等位基因或SLC6A4启动子(5-HTTLPR）短等位基因相关。该研究提示COMT和SLC6A4的相关指标与儿童双相障碍不具相关性，且即使BDNF Val66等位基因指标与儿童双相障碍具有相关性，该关联性也没有先前报道的那么强。

6 其他相关的遗传学证据

锂盐长期治疗的必要性表明其作用机理涉及基因表达的变化。在锂盐对双相障碍患者淋巴母细胞基因表达的影响的研究中，Sun等［16］发现使用治疗浓度的锂盐进行长期治疗对患者淋巴母细胞中7个基因的表达具有下调作用，其中有5个基因已通过诺泽恩印迹分析得以证实，它们包括α1B -肾上腺素受体(α1B-AR）、乙酰胆碱受体蛋白α链前体(ACHR）、cAMP依赖30，50-环磷酸二酯酶4D(PDE4D）、P物质受体(SPR）以及ras相关蛋白RAB7。与健康对照组相比，锂盐治疗前，双相障碍组患者中的α1B-AR基因表达居高，这一点值得予以重视。

选择剪接机制的缺陷导致包括情感障碍在内的精神疾病患者基因表达的变化，SR蛋白表达及功能的异常可能参与情感、应激相关障碍的病理生理过程。一项针对日本人群的研究显示，由SRp20mRNA表达增多引起的选择剪接机制紊乱与双相障碍发病机制相关，且SRp20mRNA表达增多在抑郁及缓解状态的患者中均存在，这一指标可用于双相障碍与典型抑郁障碍的鉴别诊断，将躁狂发作的预防治疗引向了新的方向［17］。

7 结语

总之，双相情感障碍的发病机制至今尚不明确，关于其病因学的研究主要集中于分子遗传学方面。虽然这些研究已取得了一定的进展，但尚无突破性发现。随着分子遗传学的进一步发展，结合现有的研究成果，我们有理由相信人类将最终揭示双相障碍的遗传学发病机制，攻克这一医学难关。

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7 Cichon S，Winge I，Mattheisen M，et al.Brain-specific tryptophan hydroxylase 2(TPH2）：a functional Pro206Ser substitution and variation in the 50-region are associated with bipolar affective disorder. Hum Mol Genet，2008，17(1）：87-97.

8 Chen C，Glatt SJ，Tsuang MT.The tryptophan hydroxylase gene influences risk for bipolar disorder but not major depressive disorder：results of meta-analyses.Bipolar Disord，2008，10(7）：816-821.

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11 Benes FM，Lim B，Matzilevich D，et al.Circuitry-based gene expression profiles in GABA cells of the trisynaptic pathway in schizophrenics versus bipolars.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(52）：20935-20940.

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13 Liu LX，Foroud T，Xuei XL，et al.Evidence of association between brain-derived neurotrophic factor gene and bipolar disorder.Psychiatr Genet，2008，18(6）：267-274.

14 Dmitrzak-Weglarz M，Rybakowski JK，Suwalska A，et al.Association studies of the BDNF and NTRK2 gene polymorphisms with prophylactic lithium response in bipolar patients.Pharmacogenom，2008，9(11）：1595-1603.

15 Mick E，Wozniak J，Wilens TE，et al.Family-based association study of the BDNF，COMT and serotonin transporter genes and DSM -IV bipolar-I disorder in children.BMC Psychiat，2009，9：2.

16 Sun XJ，Young LT，Wang JF，et al.Identification of lithium-regulated genes in cultured lymphoblasts of lithium responsive subjects with bipolar disorders.Neuropsychopharm，2004，29(4）：799-804.

17 Watanuki T，Funato H，Uchida S，et al.Increased expression of splicing factor SRp20 mRNA in bipolar disorder patients.J Affect Disord，2008，110(1-2）：62-69.

2009-02-27）

(本文编辑：张文霞）

1.同济大学附属同济医院精神医学科 200065；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030