非典型抗精神病药物联合双心境稳定剂治疗躁狂发作的比较

马永春 任志斌 金卫东 王鹤秋 邢葆平 陈 炯 王乃信

非典型抗精神病药物联合双心境稳定剂治疗躁狂发作的比较

马永春 任志斌 金卫东 王鹤秋 邢葆平 陈 炯 王乃信

目的 评价非典型抗精神病药物联合双心境稳定剂(丙戊酸钠缓释剂和碳酸锂）治疗躁狂发作的疗效与安全性。方法 将69例躁狂发作患者随机分为研究组(n=34）和对照组(n=35）。研究组应用碳酸锂、丙戊酸钠缓释剂以及非典型抗精神病药物治疗6周，对照组应用丙戊酸钠缓释剂联合非典型抗精神病药物，应用Beck-Rafaelsen躁狂评定量表(BRMS）评估病情严重程度。结果 治疗后研究组BRMS分值明显下降(基线为27.7±7.8，第6周6.0±3.4），对照组BRMS分值也下降(分别为28.5±5.5，7.8±2.1），但是研究组从第2周末起BRMS分值改善比对照组明显。研究组第6周末痊愈率高于对照组(分别为51.4%、28.5%，χ2=5.0，P=0.03）。不良反应发生率无明显差异。结论 非典型抗精神病药物联合双心境稳定剂(丙戊酸钠缓释剂联合碳酸锂）比非典型抗精神病药物联合一种心境稳定剂(丙戊酸钠缓释剂）控制躁狂发作效果好。

碳酸锂 丙戊酸钠 躁狂发作 病例对照研究

丙戊酸钠在躁狂发作的治疗中发挥重要作用［1］，可作为治疗轻躁狂的一线心境稳定剂［2］，但是对于比较严重的躁狂发作或伴有精神病性症状的躁狂还需要联合治疗［3］。丙戊酸钠联合抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物是目前临床上经常采用的联合方法之一［4］，但是即便这样的联合治疗，依然有相当一部分患者难以取得满意的效果，因此需要“双心境稳定剂”联合治疗［5］，其中丙戊酸钠联合碳酸锂最为常见，这样既可以增强疗效，又不影响血锂水平［6］。这是治疗反复发作或难治性双相障碍的主要方法之一［4］，但是有些研究仅比较丙戊酸钠联合碳酸锂与碳酸锂的差异［7］。为此，我们探讨双心境稳定剂联合治疗与丙戊酸钠的差别，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

为2003年1月1日至2008年12月31日住院时间6周的住院患者或门诊治疗连续6周以上的患者，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版躁狂发作或双相障碍(目前为无或有精神病性症状的躁狂，或混合型躁狂发作）标准；年龄18～60岁；Beck-Rafaelsen躁狂评定量表(BRMS）评分≥22分。排除抗抑郁药物、激素、酒精等诱发的躁狂发作；无脑器质性疾病，无严重的肝、肾、肺以及甲状腺疾病，无精神活性物质依赖；非妊娠或哺乳期妇女。

研究组34例，其中住院32例，门诊2例；男30例，女4例；平均年龄(28.4±9.1）岁，本次发作平均病期(1.0±0.5）个月，平均发作次数(1.5±0.4）次。其中首次躁狂发作3例，复发性躁狂6例，双相躁狂25例；有精神疾病家族史者12例。

对照组35例，门诊4例，住院31例；男32例，女3例；平均年龄(30.1±10.0）岁，平均病期(1.3 ±0.5）个月，平均发作次数(1.6±0.8）次。首次躁狂发作6例，复发性躁狂5例，双相躁狂24例；有精神疾病家族史者13例。

两组间性别构成(χ2=0.02）、病期(t=1.24），发作次数(t=0.34）、阳性家族史比例(χ2=0.01）等差异无统计学意义(P值均＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 分组与药物 应用随机表法将患者随机分成两组。研究组给予非典型抗精神病药物加碳酸锂再联合丙戊酸钠缓释剂，对照组给予非典型抗精神病药物加丙戊酸钠缓释剂。非典型抗精神病药物为氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮或齐拉西酮。在7～10 d内将非典型抗精神病药物渐加至治疗剂量。

研究组中，氯氮平10例、奥氮平5例、喹硫平14例、利培酮3例以及齐拉西酮2例；对照组中，氯氮平10例、奥氮平8例、喹硫平13例、利培酮2例以及齐拉西酮2例。其中药物剂量范围预先设定为：喹硫平300～1 000 mg/d，氯氮平250～450 mg/d，奥氮平10～25 mg/d，利培酮3～5 mg/d，齐拉西酮120～160 mg/d，碳酸锂1.0～1.5 g/d，丙戊酸钠缓释剂1.0～2.0 g/d。

研究组中喹硫平剂量范围300～800 mg/d，平均(600±180）mg/d。氯氮平剂量200～400 mg/d，平均(255±80）mg/d，奥氮平剂量5～30 mg/d，平均(8.2±4.1）mg/d，利培酮剂量3～5 mg/d，平均(4.2 ±1.0）mg/d，齐拉西酮剂量120～160 mg/d，平均(130±20）mg/d，碳酸锂剂量1.0～1.5 g/d，平均(1.00±0.25）g/d。丙戊酸钠缓释剂剂量1.0～2.0 g/d，平均(1.00±0.50）g/d。对照组喹硫平剂量300～1 000 mg/d，平均(660±136）mg/d。氯氮平剂量250～400 mg/d，平均(300±75）mg/d，奥氮平剂量10～25 mg/d，平均(13.6±3.3）mg/d，利培酮剂量3～5 mg/d，平均(4.0±2.5）mg/d，齐拉西酮120～160 mg/g，平均(130±20）mg/d，丙戊酸钠缓释剂剂量1.0～2.0 g/d，平均(1.50±0.30）g/d。其中研究组的喹硫平(t=6.55，P＜0.01）、氯氮平(t= 10.01，P＜0.01）、奥氮平(t=25.10，P＜0.01）、丙戊酸钠缓释剂(t=21.56，P＜0.01）剂量分别低于对照组的，而齐拉西酮(t=0.01，P=0.95）、利培酮(t=0.97，P=0.16）剂量差异无统计学意义。

1.2.2 量表评定与检查 采用BRMS，于治疗前、治疗第1、2、4、6周评定疗效，BRMS减分率大于或等于50%为有效，≤6分为痊愈。用副反应量表(TESS）评定治疗后的不良反应。在治疗前与治疗后进行血常规、尿常规、生化常规及心电图等检查。研究组监测血锂，在达到治疗剂量后1周进行首次血锂水平测定，以后每两周测定一次，共3次。

1.3 脱落标准

①在2周内症状几乎没有改善，BRMS减分率小于20%，需要合用非研究允许药物者；②一般药物不良反应，经过处理患者依然无法耐受；③严重威胁生命的不良反应。

1.4 统计学处理

采用末次观察结转发法对所有的病例进行评估与处理。使用SPSS11.5软件统计，主要统计方法为χ2检验、t检验和方差分析。

2 结果

2.1 BRMS评分比较

治疗后研究组和对照组的BRMS分值均下降。但是从第2周末起研究组BRMS分值改善比对照组明显，差异具有统计学意义。

表1 治疗前后两组患者的BRMS评分，分

表1 治疗前后两组患者的BRMS评分，分

研究组(n=34）对照组(n=35）t值P值基线27.7±7.828.5±5.50.53 0.69第1周20.3±9.021.4±7.10.92 0.51第2周14.8±10.917.4±11.04.86＜0.01第4周8.3±5.29.9±6.45.65＜0.01第6周6.0±3.47.8±2.13.41＜0.01 F值8.967.65 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.2 痊愈率

研究组第1周末、第2周末、第4周末、第6周末痊愈例数分别是0、4、10、18例，痊愈比例依次为0、11.4%、28.5%、51.4%；对照组分别是0、2、6、10例，痊愈比例依次为0、5.7%、17.1%、28.5%。其中两组间第6周末的痊愈比例差异有统计学意义(χ2=5.0，P=0.03）。

2.3 脱落情况

研究组脱落4例(11.7%），其中因无效脱落1例，因无法耐受不良反应脱落3例；对照组脱落4例(11.4%），其中因无效脱落2例，因无法耐受不良反应脱落2例，两组脱落比例无差异。

2.4 不良反应

研究组常见不良反应有过度镇静12例(35.3%）、头晕11例(32.3%）、嗜睡10例(29.4%）、恶心10例(29.4%）、口干8例(23.5%）、腹泻6例(17.6%）、心悸6例(17.6%）、心电图窦性心动过速和ST段改变5例(14.7%）、便秘4例(11.7%）、肝功能异常2例(5.9%）、震颤2例(5.9%）、体重增加1例(2.9%）、锥体外系症状(EPS）1例(2.9%），血锂水平增加1例(2.9%）。对照组常见不良反应有过度镇静11例(31.4%）、头晕15例(42.9%）、嗜睡12例(34.3%）、恶心4例(11.4%）、口干10例(28.5%）、腹泻4例(11.4%）、心悸8例(22.8%）、心电图窦性心动过速和ST段改变4例(11.4%）、便秘8例(22.8%）、肝功能异常1例(2.9%）、震颤3例(8.6%）、体重增加2例(5.7%）、EPS 3例(8.6%）。两组间各种不良反应比例差异均无统计学意义。

2.5 血药浓度

研究组3次血锂水平依次为(0.76±0.21）mmol/L、(0.72±0.32）mmol/L及(0.75±0.30）mmol/L。其中有1人次血锂水平为1.2 mmol/L，无不适、无阳性体征。两组均未测定丙戊酸钠浓度。

3 讨论

按照常规的双相治疗指南，几乎不少于1/3的躁狂发作患者不能在期望时间内达到理想效果，因此需要再联合药物进行治疗，其中之一就是心境稳定剂的联合治疗［6］。特别是难以治疗或治疗效果不理想的双相障碍需要这样的联合［5］，我们也可以称之为双心境稳定剂(double mood stabilizers），主要是指丙戊酸钠联合碳酸锂。最新研究结果表明，丙戊酸钠联合碳酸锂治疗的疾病复发率比仅用丙戊酸钠的低［4］，本研究观察丙戊酸钠联合碳酸锂与丙戊酸钠临床急性期治疗效果，发现在丙戊酸钠联合非典型抗精神病药物基础上，再联合碳酸锂治疗，对于发作严重或反复发作的躁狂患者而言，控制兴奋躁动更迅速，症状改善更显著，在治疗的第2周末，这种效应就开始显现，提示这样联合治疗对于某些躁狂患者可能是一种比较好选择。在第6周末丙戊酸钠联合碳酸锂治疗疾病痊愈比例更高。

本研究发现，研究组的不良反应有过度镇静、头晕、嗜睡等。总体上两组的不良反应基本相似，与Keck等［8］的研究发现相似，两种心境稳定剂的联合并没有显著增加不良反应。如果能进行联合的不同非典型抗精神病药物进行比较将更有意义，也更可以说明不良反应的产生原因。

研究组喹硫平、氯氮平、奥氮平以及丙戊酸钠缓释剂剂量分别低于对照组的剂量，提示联合应用碳酸锂，可能降低所联用的抗精神病药物或丙戊酸钠缓释剂的剂量。但两组利培酮和齐拉西酮剂量无明显差异，提示碳酸锂与丙戊酸钠、非典型抗精神病药物的联合治疗可能还有其他的机制，有待进一步探讨。

本研究应用的非典型抗精神病药物不是单一的，有可能多种药物之间的联合存在着相互影响，特别是药物相互作用问题，可能对结论有一定的影响。

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7 吴越，林媛媛，李云.碳酸锂联用丙戊酸钠治疗急性躁狂对照研究.临床精神医学杂志，2008，18(1）：51-52.

8 Keck PE Jr，McElroy SL，Strakowski SM，et al.Compliance with combination with maintenance treatment in bipolar disorder.Psychopharmacol Bull，1997，33：87-91.

Objective：To assess the efficacy and safety of combination of atypical antipsychotics with one versus two mood stabilizers(sodium valproate XR versus sodium valproate XR and lithium carbonate）in the treatment of manic episode.Methods：Sixty-nine patients with manic episode were randomly divided into two groups(study group，n=34 and control group，n=35）.Patients in study group were treated with combination of atypical antipsychotics and sodium valproate XR and lithium carbonate for 6 weeks，whereas patients in control group were treated with atypical antipsychotics and sodium valproate XR only.Beck-Rafaelsen manic scale(BRMS）was used to assess the severity of manic episode.Results：After treatment，BRMS scores decreased significantly in study group as well as in control group(study group：27.7±7.8 at baseline and 6.0±3.4 at week 6；contol group：28.5±5.5 and 7.8±2.1，respectively）.However，reduction of BRMS score was more prominent in study group than in control group from week 2.Full remission rate in study group was higher than that in control group(51.4%vs.28.5%，χ2=5.0，P=0.03）.There was no significant difference in adverse effects between two groups.Conclusion：Combination of lithium carbonate and sodium valproate together with atypical antipsychotics may be more effective than combination of sodium valproate with atypical antipsychotics only in the treatment of manic episode.

Lithium carbonate Sodium valproate Manic episode Case-control study

2009-02-05）

(本文编辑：张红霞）

Comparative study of atypical antipsychotics combining one versus two mood stabilizers in the treatment of manic episode Ma Yongchun，Ren Zhibin，Jin Weidong，Wang Heqiu，Xing Baoping，Chen Jiong，Wang Naixin.Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012

浙江省医药卫生科学研究基金(2007A025）

浙江省立同德医院 310012。通信作者：金卫东，电子信箱wdjin@163.com