脂肪细胞因子在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用

潘莉 综述 韩真 审校

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指病变主要在肝小叶，并以肝细胞脂肪变性和脂肪沉积为病理特征，但无过量饮酒史的临床病症。随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康，成年人NAFLD发病率17%～33%[1]。目前认为脂代谢异常（尤其是TG）与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）所引发的高游离脂肪酸（FFA）、高胰岛素血症是NAFLD发病机制的中心环节。NAFLD根据其在肝脏组织中的脂肪变程度和炎症情况，可从单纯性脂肪肝进展成非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），并进而进展到肝硬化[2]，并且通过加剧胰岛素抵抗而诱发动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生。目前，有关NAFLD的发病机制、自然史及治疗的研究进展迅速。在这些研究中，脂肪组织作为一种内分泌组织，其分泌的多种脂肪细胞因子在NAFLD的发生发展中的作用及机制受到很大关注。至今已发现和推测的脂肪细胞因子有近百种，已知许多脂肪细胞因子与NAFLD有关，现将脂联素、瘦素和抵抗素、肿瘤坏死因子-α与NAFLD相关性最新研究进展综述如下。

一、脂联素

脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素[3]，对维持胰岛素敏感性具有一定作用[4]。脂联素受体I（adipoR I）在骨骼肌有丰富表达，脂联素受体II（adipoR II）主要在肝脏表达。脂联素与受体结合后，通过激活AMP激酶和PPAR-α配体的活性而增加肌肉和肝脏的脂肪酸氧化和胰岛素的敏感性[5]。脂联素能促进IL-10和金属蛋白酶组织抑制因子-l（tissue inhibitor metalloproteinase-1，TIMP-1）的表达，具有抗炎作用。Targher等[6]的研究结果显示，NAFLD患者不仅脂联素水平显著低于正常组，且经过对数回归分析后低水平的脂联素与肝脏脂肪变性和炎症坏死程度相关，但与纤维化的程度无关。Xu等[7]将脂联素注射给肥胖NAFLD小鼠后，其肝肿大、脂肪变性得到改善，炎症程度减轻，推测脂联素抑制了脂肪合成的两个关键酶—乙酰辅酶A和脂肪酸合成酶，抑制肝脏合成TNF-a，促进肝脏脂肪酸氧化。Hui等[8]对109例NAFLD患者的多变量分析发现，低脂联素血症导致胰岛素抵抗和NAFLD，并且是独立于胰岛素抵抗的NASH的特点。脂联素与NAFLD有着密切的联系，其增强胰岛素敏感性、改善肝细胞脂肪变、减轻炎症反应等作用具有良好的应用前景，脂联素可能成为临床上用于治疗NAFLD的有效药物，将成为胰岛素抵抗和NAFED防治的新靶点。脂联素受体激动剂也将得到广泛的应用。然而，脂联素提高胰岛素敏感性的详细信号转导通路，及其如何和受体发生作用，继而怎样激活下游的一系列信号分子等一系列问题有待进一步研究。

二、瘦素

瘦素（Leptin）是由167个氨基酸组成的脂源性多肽激素，是人体肥胖基因（ob）的编码产物，位于人类染色体7q31.3位点上，其分子量为16kd，N端21个氨基酸为分泌信号肽，在被分泌入血的过程中去除N端的信号肽。瘦素主要作用于下丘脑瘦素受体，抑制增食欲肽及（或）刺激抑制食欲肽，导致摄入减少、耗能增加及交感神经活性增高以消耗脂肪。瘦素可以激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase）减少脂肪沉积，还可特异性抑制肝脏的硬脂酰辅酶A去饱和酶（steamyl-CoA desaturase），使肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）生成和脂肪沉积减少，已发现瘦素替代治疗对于脂质营养不良的患者可以减轻其肝脏脂肪沉积[9]。与瘦素基因相关的研究发现其与糖尿病、高脂血症等NASH危险因素有关。日本学者发现瘦素受体的Arg223Gln的多态性与总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有关，Arg/Arg纯合子携带者的高密度脂蛋白（HDL-C）水平降低[10]。Chitturi等[11]研究发现血清瘦素在非酒精脂肪肝患者明显升高，多变量分析中，血清瘦素是肝脏脂肪变性严重度的独立预示因子，但它不是肝脏炎症或纤维化的严重度的独立预示因子，瘦素与肝脂肪变性的关系可能反应瘦素在肝性胰岛素抵抗中的作用和或瘦素抗肥胖作用的失效，即外周瘦素抵抗。应用基因敲除技术制造了外周瘦素抵抗动物模型（TKO-OBR小鼠），TKO-OBR小鼠脂肪组织中瘦素抵抗可导致脂肪增加，肝、骨骼肌中甘油三酯增加，高胰岛素血症等，表明外周瘦素抵抗在肥胖、IR和NAFLD中起了重要的作用，其机制可能是瘦素抵抗及其在“脂肪-胰岛内分泌轴”双向反馈环作用失调引发反馈环的调节紊乱。目前瘦素抵抗的机制尚不明确，Uygun等[12]认为高水平的内源性瘦素不仅无助于肥胖患者的体重控制，还可引起胰岛素抵抗，刺激巨噬细胞分泌TNF-a，促进肝星状细胞分化及内脏脂肪积聚，使单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎，纤维化。故高瘦素水平和瘦素抵抗可以提高胰岛素水平，促进胰岛素抵抗，并影响肝细胞的胰岛素信号转导通路，增加肝细胞内脂肪酸含量，最终引起脂肪肝，且可促进肝纤维化的发生和发展。尽管研究发现瘦素与NAFLD相关的危险因素有关，但是有关瘦素在非酒精性脂肪肝中的确切作用机制尚不清楚，尚需进一步研究。

三、抵抗素

2001年，Steppan等[13]在研究TZDs调节脂肪分化的基因时发现了一种新的脂肪细胞因子。由于该因子可以抑制胰岛素信号转导通路，从而抵抗胰岛素的作用，因此命名为抵抗素。在3T3-L1细胞分化过程中，抵抗素mRNA可被诱导表达，但在成熟脂肪细胞中抵抗素表达下调。Zhou[14]等发现抵抗素缓释和过表达会诱导机体胰岛素抵抗并损伤糖耐量，并且抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，减少脂滴形成。在小鼠体内，抵抗素主要表达于脂肪组织中。而在人类，脂肪组织和炎性细胞中（巨噬细胞）都有高水平的抵抗素表达。现有的研究发现血浆中的抵抗素水平与炎症、2型糖尿病肥胖及心血管疾病有很大的关联性。AI-Sari等[15]将87个研究样本分为3组：正常组、肥胖组、肥胖伴有糖尿病组。研究结果显示，肥胖伴有糖尿病组的血清中抵抗素、葡萄糖、甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白水平均高于正常组，但高密度脂蛋白没有显著性差异。他们还发现血清抵抗素水平随着人类体重指数（BMI）值的增加而升高。Tokuyama等[16]分析了113名2型糖尿病患者血清中抵抗素、脂联素及瘦素的水平，发现患者血清中的抵抗素浓度明显高于正常人群，并且这一变化与胰岛素敏感性呈负相关。抵抗素具有对抗胰岛素的作用，给小鼠注射抵抗素2h后，血糖峰值升高28%。小鼠的血糖升高不是由于胰岛素分泌减少，而是抵抗素削弱了胰岛素的作用，使小鼠产生胰岛素抵抗[13]。在细胞培养中，胰岛素促进3T3-L1细胞摄取葡萄糖，而抵抗素可以减弱3T3-L1细胞的摄糖作用，推测抵抗素可能与胰岛素抵抗的产生有关[17]。人抵抗素主要在外周血单核细胞中表达，单核细胞转化为巨噬细胞时表达和分泌明显增加[18，19]，提示人类抵抗素的作用可能主要与炎症有关[20]。最新研究发现，无论大鼠或人类在发生慢性肝损害时抵抗素在肝脏表达增加[21]。Bertolani等[22]报道在人类正常对照组可见抵抗素在肝脏的表达，NASH组表达增强，且表达量与NASH炎症活动度计分呈显著正相关。抵抗素的生物学作用复杂，对其研究还仅仅处于探索阶段，许多问题尚存在争议。目前研究认为，抵抗素与NAFLD的发生密切相关，但其具体机制尚未阐明。对抵抗素与胰岛素抵抗之间关系的深入研究，将有利于对NAFLD发病机制的探讨并可为NAFLD的治疗提供新的作用靶点及理论依据。

四、肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一种非糖基化蛋白，除脂肪细胞以外，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和肥大细胞等均可合成、分泌TNF-α。TNF-α也可以引起其他细胞因子的释放，其主要功能是激活其他细胞因子和调节细胞的分化、增殖、坏死或凋亡，对脂肪代谢有重要作用。多种胰岛素抵抗的肥胖模型鼠脂肪组织中均存在TNF-α的过度表达。肝脏是TNF-α重要的靶器官，通过与肝细胞膜上的TNF受体结合，促进肝细胞凋亡。TNF可以活化神经鞘髓磷脂酶，使线粒体呼吸链电子传递受抑和神经酞胺合成增多，从而促进脂质过氧化和肝细胞坏死，而肝内FFA形成增多还具有加强TNF细胞毒性的作用。TNF-α降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，从而加重IR，与NAFLD的发生发展关系密切。研究表明，NAFLD患者TNF-α与脂联素、胰岛素敏感性指数呈显著负相关，与IR显著正相关。高TNF-α是NAFLD的独立因素，与坏死性炎症和纤维化成正相关，TNF-a作为损害性因子在NAFLD的发生、发展中起着重要作用[23，24]。TNF-α通过多种途径诱发IR，参与NAFLD的发生、发展，其主要机制包括：（1）TNF-α通过胰岛素受体底物-1（IRS-1）/IRS-2丝氨酸磷酸化，抑制RS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活性而损害胰岛素信号通路；（2）TNF-α可直接抑制脂肪细胞中葡萄糖转运子（GLUT）4，使其表达下降，从而诱发IR；（3）TNF-α可刺激脂肪组织脂解增加，使血浆FFA浓度增高，FFA又可通过抑制胰岛素信号转导以及对胰岛素分泌的影响从而加重IR；（4）TNF-α通过下调脂肪细胞过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）、脂联素、IRS-1等损害胰岛素敏感性；（5）由TNF-α诱生的其他细胞因子，如IL-6等可加重IR。可见TNF-α引发的肝损伤是一多因素，多机制的复杂过程，其既能直接损伤肝细胞，与肝细胞膜上的受体结合，诱导肝细胞死亡，又能增加肝内活性氧（ROS）产生，通过诱生炎症介质激活中性粒细胞等产生间接作用，加重肝细胞的炎症、损伤。

五、小结

脂肪组织作为最大的内分泌器官，通过其分泌的多种因子与中枢神经系统、肝脏、肌肉、胰脏和免疫组织等组织器官发生联系，共同维持肝脏的代谢平衡。脂肪细胞因子可通过胰岛素的信号转导途径诱发IR，最终导致NAFLD的发生、发展。然而，脂肪因子在NAFLD的形成中所起的作用仍未完全阐明，脂肪因子调节糖脂代谢酶系的确切机制、脂肪因子间如何相互作用、脂肪因子如何通过胰岛素的信号转导途径以外而发挥作用等诸多问题，仍需进一步研究。

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