肝纤维化无创性诊断研究进展*

李 丽 综述 展玉涛 审校

肝纤维化是各种慢性肝损伤共同的病理改变，是以细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肝脏内过度沉积为特征。ECM在肝脏沉积的过程中可进展为肝硬化并导致肝功能衰竭和门静脉高压等。最近的研究[1]表明，如能积极消除致病原因，可延缓或逆转肝硬化的发展。因此，准确诊断和评估肝纤维化程度对肝纤维化的防治及预后具有非常重要的意义。

目前肝穿刺活检（liver biopsy，LB）仍然是诊断肝纤维化的金标准，但作为一种侵入性检查，其并发症的发生率为1～5%，死亡率为1/10000～1/1000[2]。此外LB还存在取样误差及观察者间的差异，限制了其临床应用。因此迫切需要寻找简单且易推广的非创伤性诊断方法诊断和评估肝纤维化。目前，肝纤维化的非创伤性诊断方法主要包括影像学检查及综合多项临床和生化检测指标建立起来的预测模型。

一、血清学诊断

目前多项血清学指标如透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（CIV）、Ⅲ型胶原N 端肽（PⅢNP）、层粘蛋白（LN）、转化生长因子β（TGF-β）、基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制物（TIMPs）等对评估各种慢性肝病有无临床显著性肝纤维化具有重要的参考价值。其中HA反映肝纤维化最为敏感，研究证实慢性丙型肝炎患者HA水平与肝纤维化程度相关。在酒精性肝病中HA水平与肝纤维化和肝内炎症程度高度相关。但肝纤维化血清学指标仍然缺乏特异性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点。目前研究较多的有诊断价值的预测模型主要有：

（一）AST与血小板计数比值指数（APRI） 多项研究[3]显示APRI主要用于慢性丙型肝炎患者。一项对慢性丙型肝炎的大型研究发现[4]，当APRI临界值为0.5时，其明确有无明显纤维化的敏感性和特异性分别为81%和50%；而临界值为1时，明确有无肝硬化的敏感性和特异性分别为76%和71%。由此可见APRI对明确慢性丙型肝炎患者有无明显肝纤维化具有重要的意义。最近，Scott等[5]在 APRI基础上结合ALT组成了一个新的指数，即ALT/AST/血小板指数（ALT/AST/platelet count，TPRI），并对69例慢性乙型肝炎患者分别使用TPRI与APRI评估，TPRI与肝纤维化的相关系数为0.41（P＜0.01），APRI 为 0.38（P＜0.01）；其 ROC 曲线下面积（AUROC）为 0.7，也大于 APRI的 0.6；且当 TPRI＜1.5 时，排除进展性肝纤维化的敏感性为90%，当TPRI＞4.8时，诊断严重肝纤维化的特异性为90%。因此，认为TPRI诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的准确性略高于APRI。

（二）Fibrotest（FT）其参数包括载脂蛋白Al（ApoA1）、α2-巨球蛋白（A2M）、肝珠蛋白（HPT）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）五种血清学指标，该组合用来决定轻度纤维化（METAVIR F0～1），显著纤维化（METAVIR F2～4）或未确定阶段肝纤维化。检测显著纤维化的敏感性和特异性可达75%和85%。Thabut等[6]证实了Fibrotest还可以帮助判断肝活检无肝硬化的患者有无严重门脉高压，并减少内镜检查。FT加上ALT称为FT-AT，大多研究[7]显示FT-AT系统对于慢性丙型肝炎患者具有较高的准确性，其阳性及阴性预测值均接近90%，且无肝活组织检查的一系列并发症。

（三）FIBROSpect包括了肝纤维化级联反应中的三种成分HA、TIMP-1和A2M通过逻辑回归模型来分析肝纤维化的严重程度，评分范围为0.1～1.0，其与肝纤维化进展程度相符合。Christensen等[8]通过对l36例慢性丙型肝炎患者的142份血清标本评估FIBROSpect发现，当cut-off值为0.42时，诊断显著肝纤维化的敏感性为 93%，排除无或轻度肝纤维化的特异性为66%，且与肝活组织检查（标本长度＞2cm）具有高度的相关性（P=0.01）。然而，当评分取值在0.42～0.80时，FIBROSpect的敏感性和特异性均会下降，需行肝活组织检查进一步补充。

（四）Fibrometer模型 Cales等[9]对383例病毒性肝炎患者进行研究，建立了包括血小板计数、凝血酶原指数（PI）、AST、A2M、HA、尿素和年龄 7个参数的数学判别模型，建模组和验证组的AUC分别为0.88和0.89，对临床明显纤维化的诊断准确性为82.1%，阳性预测值为86.3%，阴性预测值为77.6%。

（五）其它预测模型 2005年Zeng等[10]通过对372例慢性乙型肝炎（CHB）患者的研究提出了由年龄、A2MG、GGT和HA组成的显著肝纤维化预测模型，建模组和验证组AUROC分别为0.84和0.79。Koda等[11]在2007年提出以PLT、AST、γ-球蛋白三项指标构成的纤维化指数（FibroIndex），其预测慢性丙型肝炎显著肝纤维化的AUROC为0.83，同时应用于30例干扰素治疗前后两次肝穿刺的患者，发现纤维化指数的变化与纤维化分期有显著相关性。2008年，刘卫平等[12]对190例慢性丙型肝炎患者进行研究，建立了结合珠蛋白、γ-GGT和血小板3项指标构成的模型（FibroScore）。FibroScore判别显著纤维化（S≥2）、严重纤维化（S≥3）、肝硬化（S=4）和任何程度纤维化（S≥1）的 AUC 分别为 0.835、0.820、0.843、0.832，准确率分别为75.5%、69.1%、78.2%和75.0%。2009年，涂相林等[13]对275例慢性丙型肝炎患者进行研究，建立了国际标准化比率、GGT、ASPRI（age-spleen-platelet ratio index）、HBeAg四项指标构成的肝硬化预测模型。其判别S≥4的AUC为0.871，其敏感度84.4%、特异度75.7%、准确率79.7%；其判别活动性肝硬化的AUC为0.753，其敏感度81.8%、特异度62.9%、准确率67.4%。

二、影像学诊断

影像学诊断包括普通超声、CT和核磁共振检查，这些方法尽管应用比较广泛但只能在肝纤维化晚期即发生肝硬化以及门静脉高压时出现异常图像时才能发挥作用，对轻度或中度肝纤维化不敏感。近来应用的瞬时弹性超声（Fibroscan，FS）、磁共振弹性超声（MRE）、弥散加权MRI和磁共振波谱分析（MRS）已显示对肝纤维化的诊断有较高的准确性。这些检测方法简单，患者依从性好，并可以进行动态随访观察，因此有一定的临床应用前景。

（一）瞬时弹性超声 FS是利用超声波技术测定肝组织弹性或僵度从而来判断肝纤维化程度的一种方法。多项研究指出，丙型肝炎肝纤维化患者的肝脏硬度与纤维化分期呈正相关，有助于临床肝纤维化程度无创评估。近来，在慢性乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎等肝纤维化中也显示其具有与慢性丙型肝炎肝纤维化有相近的诊断价值[14]。Chan等[15]对161例同时做过肝活检和Fibroscan的慢性乙型肝炎患者进行了前瞻性研究，结果发现弹性超声诊断F0、F2和F3期的AUC分别是0.80、0.87和 0.93。Corpechot等[l6]对101例原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎患者的多中心研究显示，肝脏硬度与肝纤维化和组织学分期均相关，相关系数分别为 r=0.84 和 0.79（P＜0.01）。

（二）磁共振弹性超声 MRE也是一种能直观显示和量化组织弹性的非侵入性成像方法，与瞬时弹性超声一样均可判断肝纤维化程度。随着纤维化程度增加，弹性值也明显增加。Rouviere等[17]通过MRE测量肝硬度来量化肝纤维化程度，并利用该技术对12例正常对照和12例慢性肝病进行了前瞻性研究，正常对照组的肝硬度为2.0kPa；12例慢性肝病患者中经肝活检确认1例未发现肝纤维化，其肝脏平均硬度为2.7kPa，11例不同程度肝纤维化病变的患者肝脏平均硬度为5.6kPa。Yin等[18]对50例慢性肝病患者与35例正常人进行MRE检查，其ROC显示硬度阈值设定为2.93kPa时，区分显著肝纤维化的敏感度和特异度分别为98%、99%；而区分轻度肝纤维化的敏感度和特异度分别为86%、85%。

（三）弥散加权MRI近年来，随着EPI（快速平面回波成像）序列的应用，MR弥散成像（DWI）在肝脏的运用也成为可能。Lewin等[19]运用弥散加权（DWI）MRI技术发现肝纤维化患者表观弥散系数（ADC）显著低于健康志愿者。肝ADC在F2～F4 为 1.10±0.1l，F0～Fl为 1.30±0.12，健康志愿者为 1.44±0.02，由此可见DWI对肝纤维化有较好的应用价值。

（四）磁共振波谱分析 MRS是目前唯一能无损伤探测活体生理及组织化学特性的方法，能提供信息以早期检测病变。自1991年以来，临床运用31P和1H MRS对肝脏疾病进行研究的报道逐渐增多。31P磁共振波谱（MRS）可通过检测肝脏磷酸单酯与磷酸二酯（PME/PDE）比值、ATP水平等反映肝脏代谢变化。Lim等[20]运用PMRS评价48例丙型肝炎患者肝纤维化程度时发现，PME/PDE比值与疾病活动度呈正相关，轻度肝炎、中/重度肝炎及肝硬化患者间PME/PDE差异有统计学意义。PME/PDE=0.3时诊断肝硬化敏感性和特异性分别为82%和81%。

三、展望

肝纤维化的无创性诊断研究研究取得了一定成果，在进展性肝纤维化及肝硬化中显示出很高的诊断价值，但评价非显著或非进展性肝纤维化存在明显不足，临床诊断价值存在争议[21]。肝纤维化无创诊断有待进一步探索和完善，相信随着各种的方法的逐步完善，其在肝纤维化诊断方面会有更大的临床应用价值。

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