治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展

王翠翠 常虹 宋扬

治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展

王翠翠 常虹 宋扬

光照治疗和应用外源性褪黑素是近几年治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究热点，然而不恰当的治疗时间不但不能缓解病情反而使病情加重，所以正确评估睡眠时相是决定治疗时间的前提。目前测量核心体温和掌握人在睡眠时内源性褪黑素的释放曲线是评估睡眠时相的主要手段，由于临床工作繁忙，这些方法很少被应用。本文将介绍一种评估睡眠时相的简便方法，以及用光照和褪黑素治疗最具代表性的昼夜节律失调性睡眠障碍，即睡眠时相延迟综合征和睡眠时相提前综合征，对其理论基础和研究进展进行综述。

昼夜节律失调性睡眠障碍；褪黑素；光照；睡眠时相延迟综合征；睡眠时相提前综合征

睡眠由多种因素影响，但主要由人体自身的稳态和内部昼夜节律来决定，稳态一般决定睡眠质量，而内部昼夜节律决定睡眠的时间。换句话说，睡眠时间的长短不依赖于稳态，而取决于人体内部的昼夜节律。昼夜节律失调性睡眠障碍正是由于人体自身昼夜节律紊乱或与外界昼夜节律不符而发生的睡眠障碍。

1 核心体温和内源性褪黑素

人的体温有昼夜节律性，一般傍晚或夜间达到高峰，清晨达到最低点，睡眠就发生在核心体温变化曲线的下降支，并在最低点后两个小时结束。体内褪黑素的释放也有类似的特点，傍晚褪黑素开始释放，午夜浓度达到峰值，下半夜以后开始渐渐下降，人体内褪黑素的浓度越高，睡意也越浓。所以掌握人体核心体温的最低时刻或内源性褪黑素释放曲线是评价人体睡眠昼夜节律的可靠方法[1]。

2 评估睡眠时相方法

近来人们测量核心体温最低值通过持续常规方案，而描记褪黑素释放曲线通过测量体内褪黑素浓度，以上两种实验室方法由于过程复杂并且价格昂贵很少应用于临床。最近有人提出用患者详细的病史来评估睡眠时相[2]，人体核心温度的最低时刻通常发生在人们自然状态下(指没有闹钟和噪音惊醒的情况下)睡醒时的前两个小时，如果患者有稳定的睡眠节律、稳定的入睡和觉醒时间，评估这个最低时刻就相对准确，例如，如果患者经常早8点起床，那么他的核心体温最低值就是发生在早上6点。

3 光照和褪黑素治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的理论基础

光线由视网膜颈上交感神经节和视交叉上核(SCN)传入，但一天24h内SCN对光线的敏感度是不一致的，人们通过各种实验将光线对睡眠时相的调节情况以时相反应曲线(PRC)来表述。人们发现在核心体温的最低时刻之前接触光照能够使睡眠时相延迟，而在体温最低时刻之后接触光照可使时相提前，所以晚间接触光照可使时相延迟，而清晨接触光照能使时相提前，研究还发现离最低时刻越接近的时间接触光照，暴露光照的强度越大并且持续时间越长，时相转移的程度越大[3]。

外源性褪黑素也有类似的时相转移的性质，它的PRC与光的PRC错位相差大约12h，所以下午或傍晚应用褪黑素可使睡眠时相提前，而清晨应用褪黑素可使睡眠时相延迟，虽然褪黑素的剂量和剂型的研究目前还没有达到共识[1]，但缓释型的褪黑素最近开始受到了人们的青睐[4]。

4 治疗睡眠时相延迟综合征和睡眠时相提前综合征的研究进展

睡眠时相延迟综合征(DSPD)是一种常见的昼夜节律失调性睡眠障碍，对于正常的个体，褪黑素在傍晚8点钟左右开始分泌，午夜达到高峰。而DSPD患者，凌晨12点左右内源性褪黑素刚刚开始分泌，清晨6点钟左右正是褪黑素分泌达到高峰，困倦感达到高潮的时候[5]。大量随机对照实验已证明清晨也就是在体温最低时刻之后给予光照或在晚间入睡前5-6h服用褪黑素能有效使睡眠时相提前[6]。

睡眠时相提前综合征(ASPD)相比DSPD不是很常见，此类患者傍晚6点钟褪黑素开始分泌，9点钟达到高峰，到凌晨3点钟褪黑素水平降至最低[5]。随机对照实验关于光照和褪黑素治疗ASPD效果褒贬不一[7]，这可能是由光照治疗时间与体温最低时刻相距太远，时相推移不明显所致，可让患者在体温最低时刻之前尽可能接近的时间也就是半夜起床接受光照治疗，依从性一定很不理想。同样地，因褪黑素有潜在的镇静催眠的作用，如果让患者在早上服用褪黑素疗效也必将大打折扣[8]。

光照和褪黑素可以成功地治疗昼夜节律失调性睡眠障碍，评估睡眠时相是治疗的关键，临床上有人创先用患者详细的病史来代替复杂的实验室指标来评估睡眠时相，即人体核心体温的最低时刻发生在自然状况下睡醒时前两个小时，所以在最低时刻前给予光照可以使睡眠时相延迟，而在最低时刻后给予光照可使睡眠时相提前，同样地，傍晚应用褪黑素可使时相提前，而清晨应用褪黑素可使时相延迟。虽然目前光照和褪黑素在治疗昼夜节律失调性睡眠障碍方面的研究已经有一定的进展，但在很多问题上还有待于解决，例如与一些客观的实验室指标相比，患者的病史是否能准确地评估患者的核心体温最低时刻，在保证患者安全的情况下，具体的光照强度持续时间和褪黑素用量应该是多少，以及长期应用褪黑素和光照是否会对人体产生严重的不良反应等等。

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[8]Crowley SJ,Acebo C,Carskadon MA.Sleep,circadian rhythms,and delayed phase in adolescence[J].Sleep Med,2007,8(6):602-612.

Bright light treatment and exogenous melatonin administration are considered to be the treatments of choice for these circadian rhythm sleep disorders recently. Inappropriately timed treatments not only cannot release the disease but likely worsen the condition. So circadian phase needs to be estimated in order to time the treatments appropriately. Measurements of core body temperature or endogenous melatonin rhythms will objectively assess circadian phase; However, such measurements are seldom or never used in a busy clinical practice. This review will focus on how to estimate circadian phase based on a careful patient history, as well as the theories and development of the delayed sleep phase disorder and the advanced sleep phase disorder, which are the most representative of the circadian rhythm sleep disorders.

Circadian rhythm sleep disorders; Melatonin; Light; Delayed sleep phase disorder

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.19.019

110001 中国医科大学临床医学七年制 中国医科大学附属第一医院 (王翠翠 常虹 宋扬)