瘢痕疙瘩发病机制研究进展

宁舒鹏 叶玉伟

瘢痕疙瘩发病机制研究进展

宁舒鹏 叶玉伟

瘢痕疙瘩病因复杂，发病机制至今尚未完全明确。通过对近年来有关伤口愈合和瘢痕形成研究文献分析总结的基础上，本文主要是从细胞因子、细胞外基质以及遗传相关因素等方面对瘢痕疙瘩发病机制的研究进展进行探讨。

瘢痕疙瘩；发病机制；转化生长因子；核转录因子

瘢痕是皮肤组织创伤修复的必然产物，若在皮肤创伤愈合过程中成纤维细胞过度增殖及胶原过度合成，常可导致细胞外基质(ECM)过度沉积和胶原降解减少而形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是人类特有的一种病理现象，呈浸润性生长，无自限性，局部痛痒感明显。临床单纯手术切除后极易复发，治疗效果不佳。因此, 瘢痕疙瘩发病机制的研究已成为目前皮肤病学的探索热点。本文将从细胞因子、细胞外基质以及遗传相关因素等方面对其发病机制做一综述。

1 细胞因子与瘢痕形成

皮肤创面的愈合过程中受若干调节性肽类分子的影响。局部的生长因子和细胞因子是多功能分子，它作用于靶细胞影响该细胞的增殖，并调节细胞的活性。

1.1 转化生长因子(TGF-β)转化生长因子(TGF-β)是TGF家族中最具特征的促纤维化形成物质，具有抗炎和促炎双重活性，如果两者失衡将会导致纤维化[1]。也是目前已明确的与瘢痕形成关系最密切、最具代表性的细胞因子。其主要生物学功能是通过调节细胞增殖和结缔组织的合成，是一种具有强效促细胞分裂的分裂剂，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于细胞修复和胚胎发育。TGF-β通过调节细胞外基质的合成与沉积，细胞的粘附和肉芽组织的退化，刺激成纤维细胞的分化、转化及增生，同时抑制胶原酶的产生，并增加胶原酶抑制剂含金属蛋白酶(MMP1，MMP2)和α2巨球蛋白的组织抑制剂的产生，使瘢痕组织持续生长[2-3]。由此可推论TGF-β在瘢痕疙瘩的发生过程中通过持续刺激细胞外基质(ECM)尤其是胶原蛋白的生成和抑制胶原蛋白降解，从而导致过量的细胞外基质的沉积，最终导致纤维化和瘢痕形成。

1.2 核转录因子NF-κB 核转录因子(NF-κB)已被发现几乎存在于所有的组织和细胞中，成为一种多功能转录因子家族，参与到机体炎症反应、免疫反应、氧化反应、细胞凋亡等细胞的生理、病理过程中[4]。瘢痕疙瘩表现为持久的炎症反应、免疫功能异常和浸润性生长等，具有肿瘤的特性。以及成纤维细胞的凋亡延迟或不足、异常增殖、血管生成等多种病理现象，而NF-κB信号转导通路的活化又可以调控涉及上述病理现象的大多数基因,所以其对于揭示瘢痕疙瘩复杂的发病机制有着根本意义。

1.3 成纤维细胞生长因子(FGF)成纤维细胞生长因子(FGF)是细胞迁移所必需的重要因子，其对血管内皮细胞有很强的促分裂作用，并可趋化血管内皮细胞迁移到胶原基质中[5]。成纤维细胞生长因子(FGF)尤其其中的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在组织分布广泛，在基底膜能够与硫酸肝素蛋白多糖结合。由于bFGF对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用,故其可刺激血管形成。bFGF还可以明显下调增生性瘢痕和瘢痕疙瘩Ⅰ型胶原蛋白mRNA的表达,使胶原蛋白产生减少，并提高胶原酶mRNA水平，刺激胶原酶表达,提高其活性[6]。由此可见成纤维细胞生长因子在瘢痕疙瘩的形成过程中对细胞外基质胶原蛋白的生成具有调节作用，当其异常表达时可能引起胶原蛋白过度沉积。

2 细胞外基质

2.1 胶原代谢障碍 胶原蛋白(Collagen)是细胞外基质中的主要成分,细胞外基质是由胶原、结构性蛋白及蛋白多糖等成分构成。正常情况下，成纤维细胞胶原合成与降解维持动态平衡。但在某些生理或病理状态下，胶原合成增多或降解减少均可能会引起胶原沉积。瘢痕疙瘩的形成与细胞外基质的生成与降解平衡之间的失调有关。瘢痕疙瘩中胶原蛋白的合成与转化明显增加。HSu等对瘢痕疙瘩中的一氧化氮对成纤维细胞胶原合成的作用进行了系统的研究与分析，发现由于瘢痕疙瘩中诱导性一氧化氮合酶的高表达导致I型胶原的大量增加。由上述可知胶原蛋白的过度合成以及降解减少是导致其沉积的原因，也是瘢痕疙瘩发生的重要原因之一。

2.2 透明质酸(HA)透明质酸(hyaluronic acid,HA)是细胞外基质的重要成分。HA形成的细胞间边界可局限细胞因子如TGFβ、PDGF等的作用。HA与组织纤维化、胶原沉积以及血管增生等密切相关。HA长期高浓度存在时，组织的修复形式以再生为主，因而瘢痕形成不甚显著。Galus等研究发现，透明质酸有生成和修复细胞外基质的功能，这种功能可以预防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发生。透明质酸在瘢痕疙瘩表皮、真皮中异常的分布，以及合成降解失衡可能与瘢痕疙瘩过度纤维化的特征有关。

3 遗传相关因素

根据瘢痕疙瘩在不同人群中的发病率、临床表现和治疗反应性的不同，推测可能有多个基因参与瘢痕疙瘩的发病过程。瘢痕疙瘩的发生具有一定的家族性，属于多基因遗传病，但其遗传规律不能单纯用现有的固定规律解释。仍需要后续大量实验研究等的证明。

4 结语

瘢痕疙瘩的病因及发病机制复杂，就目前研究发现与多种因素相关。其中与细胞因子综合作用和细胞外基质胶原代谢障碍等密切相关。核转录因子NF-κB信号传导通路在皮肤生理中的作用越来越受到重视。家族发病的聚集性使人们进一步关注遗传学研究。随着研究的深入，对瘢痕疙瘩的发病机制的了解将会更加明了，将有为临床瘢痕疙瘩的治疗提供新的依据和方法。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.21.058

730000 兰州大学第二临床医学院 (宁舒鹏 叶玉伟)

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