安氏Ⅲ类错畸形的致病机制研究

陈允嘉综述,王豫蓉审校

(重庆医科大学附属口腔医院正畸科 400015)

在胚胎发育期间,全身的骨架系统通过膜内成骨形成或通过软骨内成骨形成。下颌骨的发生与其他骨架系统有着明显的不同,即其下颌体部是通过膜内成骨形成,而下颌支及髁突是通过软骨内成骨形成。神经脊细胞增殖、分化、迁移至第一鳃弓形成颌突外胚间充质细胞,此细胞进一步分化为下颌骨-软骨前体细胞,通过膜内成骨和软骨内成骨分别形成下颌体和下颌支。

20世纪初Weinmann和Siche提出遗传控制理论,认为颅面骨骼的生长大部分是由骨组织本身的遗传因素所致。1962年Moss提出功能基质假说,认为颅面骨骼生长过程中,颌骨的形态、大小变化是功能基质作用的结果。Petrovic提出颅面伺服系统假说,认为颅面骨骼的生长改建是一个复杂过程,它受局部与全身因素的影响,各种因素相互作用形成一个伺服系统。2001年,Obwegeser提出双因素调节假说,认为下颌髁状突是下颌生长发育的中心,在生长发育的过程当中存在两种因素的调控,一种是刺激下颌骨长度生长的L因素,一种是刺激下颌骨体积生长的M因素。

1 安氏Ⅲ类错畸形致病机制中环境因素的研究

环境因素与颌面部功能密切相关,包括各种全身与局部能够造成错畸形的因素。遗传会产生相似,但对于一个群体而言,环境是变化的、复杂的,某些个体会因为环境作用更相似。

1.1 有研究表明,某些创伤、疾病除会对全身健康和发育有影响外,还会对、颌、面的形态、功能的发育带来不良影响而形成安氏Ⅲ类错畸形;机体内分泌功能的异常、激素水平失调会直接造成对牙齿及颅面骨骼系统的发育障碍引起安氏Ⅲ类错畸形;扁桃体增大导致口腔功能异常则会成为安氏Ⅲ类错畸形形成的局部因素[4]。国内学者刘来奎等[5]对50例安氏Ⅲ类错畸形患者和50例正常者作病因问卷调查,将结果用Logistic法分析,提取有效病因,研究结果表明长期慢性扁桃体炎和经常咬上唇是导致安氏Ⅲ类错畸形的危险因素。

2 安氏Ⅲ类错畸形致病机制中遗传因素的研究

所谓遗传因素是指精细胞和卵细胞在结合时就已经具有的由遗传基因决定的性状。早在19世纪初Stock和Johnson进行的狗杂交实验就证实面部特征的独立遗传是错畸形的主要原因,从而印证了遗传因素在错畸形发生中的作用[4]。由于受到当时遗传学理论、方法的限制,此后一百多年间并无更多的发现。直到20世纪中期,通过人类学测量、X线头影测量等定量技术,人们对遗传在错畸形发病中的作用才有了进一步的认识。遗传性疾病一般分为两种类型,即单基因遗传病和多基因遗传病。前者是指受一对等位基因控制的遗传病。根据致病基因所在染色体的种类,通常又可分为4类:(1)常染色体显性遗传病,致病基因为显性并且位于常染色体上,等位基因之一突变,杂合状态下即可发病;(2)常染色体隐性遗传病,致病基因为隐性并且位于常染色体上,基因性状是隐性的,即只有纯合子时才显示病状;(3)X连锁显性遗传病;(4)X连锁隐性遗传病。该类疾病按孟德尔遗传规律传递。而多基因遗传病是指遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病,该类疾病的易患性是属于数量性状,它们之间的变异是连续的,其作用是累加的,当累积超过一定阈值时,即可出现疾病引起畸形。目前一般观点认为安氏Ⅲ类错畸形是一种多基因遗传疾病[9]。

2.2 利用流行病学调查方法,评价其家庭聚集性、遗传度,仅能够对安氏Ⅲ类错畸形遗传模式作出猜测判断,分子生物学、遗传学、组织工程学的飞速发展提供了从分子水平研究遗传病致病机制的新方法。

国内学者周征和罗颂椒[16]应用原位杂交技术研究大鼠下颌功能前伸后髁突软骨中内源性胰岛素样生长因子(IGF-1)mRNA的表达变化。首次在下颌髁突软骨细胞中发现有IGF-1 mRNA表达。研究表明,作为下颌骨生长中心的髁突的软骨细胞中不仅存在着IGF-1 mRNA表达,而且其强弱与前伸下颌所引起的髁突软骨细胞增生和改建有关,提示IGF-1可能与下颌骨生长发育相关。2008年日本东京医科大学Yokota[17]通过细胞体外培养与RT-PCR技术,同样证实IGF-1可以调节髁突软骨细胞的生存,下颌髁突软骨未分化的间质细胞需要IGF-1才能存活。有研究证明,FGFR1、FGFR2基因突变可能导致上颌发育不足及下颌前突畸形的Pfeiffer综合征、Apert综合征和Crouzon综合征;PTC基因突变可能引起下颌前突畸形的基底细胞痣综合征(Basal cell nevus syndrome)[18]。周晶等[19]对我国汉族人生长激素受体基因(GHR)单核苷酸多态性(SNP)进行分析,认为其可能与骨性安氏Ⅲ类错畸形相关。王豫蓉等[20]研究GHR的SNP在下颌前突与下颌正常人群中的分布,实验结果提示GHR的SNP在下颌正常与下颌前突人群中的分布可能存在差异。

Yamaguchi等[21]从42个家庭中选择了90例下颌前突患者同胞,其中40例来自韩国,50例来自日本。应用GENEHUNTER-PLUS和SIBPAL两种非参数连锁分析,检测到染色体1p36、6q25、19p13.2与下颌前突连锁差异有统计学意义。这种连锁的最好证据是检测到D1S234(最大Zlr=2.51,P=0.001 2)。此外,还检测到 D6S305(最大Zlr=2.23,P=0.025)和D19S884(最大Zlr=1.93,P=0.008 9)。该研究识别的敏感基因连锁区域为下颌前突分子机制的研究奠定了基础。Frazier-Bowers等[22]利用连锁分析技术,分析4个Ⅲ类错畸形的西班牙家庭,认为其Ⅲ类的表现型与染色体5个区域(1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13 和 12q23)有相关性,在12q23区域中,可疑基因包括 IGF1、HOXC和 COL2A1。Cho等[23]从代表成骨细胞活跃的顶骨以及代表骨细胞活跃的骨缝骨质分离总RNA,并使用包含22 690探针的微阵列芯片(Affymetrix),全面分析了它们的基因表达。这些基因当中有一些是已知与骨相关的,如维生素D受体、骨涎蛋白、骨钙素、MMP13等。还有一些基因从前并没有发现其与骨发育的相关性,包括BMP和 FGF家族中的大多数基因以及Runx和Dlx家族的基因。杜娟等[24]利用基因芯片技术探讨Smoothened(Smo)基因在小鼠胚胎颌面部正常发育中的表达,认为Smo基因可能参与颌面部的生长发育。以上研究提示这些基因可能参与下颌骨的生长发育。

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