纳米铜毒性研究进展*

荔 霞,刘永明,齐志明,董书伟,刘世祥,王胜义,万玉林,刘 旭

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;2.中农威特生物科技股份有限公司,甘肃兰州 730046;3.甘肃省动物疾病预防控制中心,甘肃兰州 730046)

纳米铜毒性研究进展*

荔 霞1,刘永明1,齐志明1,董书伟1,刘世祥1,王胜义1,万玉林2,刘 旭3

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所,甘肃兰州 730050;2.中农威特生物科技股份有限公司,甘肃兰州 730046;3.甘肃省动物疾病预防控制中心,甘肃兰州 730046)

纳米铜的诞生给畜牧兽医行业、饲料工业和养殖业的发展带来技术上的革命。然而由于纳米材料独特的纳米效应,导致纳米铜可能对人类健康和生态系统带来损害,其生物安全性资料极为匮乏,因此必需加强其危险性评估。论文介绍了纳米材料、纳米铜的基本概念、一般毒性、系统毒理学研究方法的优势及策略,以及毒理蛋白质组学研究,提出了纳米铜应用及研究中存在问题及研究趋势,为纳米科学健康可持续发展提供依据。

纳米材料;纳米铜;毒性;蛋白质组学

1928年发现铜是动物日粮的必需成分以来,微量元素铜营养的研究越来越被重视。近年来纳米铜的诞生,给畜牧兽医行业、饲料工业和养殖业的发展带来技术上的革命。然而,由于纳米材料的特殊性,容易与生物体中的组织(器官)、细胞、细胞器、蛋白质和生物大分子等相互作用,可能造成细胞和组织的功能异常而影响生物体健康,也可能通过食物链而破坏生态系统。纳米铜的一般毒性已有研究,其蛋白组毒理学作用机制鲜见报道。因此,必须加强对纳米铜毒性的认识和研究,为纳米铜的合理利用提供依据。

1 纳米材料及纳米铜概述

纳米科学被认为是21世纪的三大支柱科学领域之一,随着纳米科技的迅猛发展,人造纳米材料(manufactured nanomaterials,MNMs)已被广泛应用于日常消费品、医药、电子、航天等多个领域。纳米级结构材料简称为纳米材料(nano material),一般指至少有一个维度尺寸在1 nm～100 nm范围,并且出现纳米效应(如独特的光学、热学、磁学、力学、电学、声学、化学),尤其是以应用为目的而人为制造的材料如碳纳米管等[1]。按材质,纳米材料可分为纳米金属材料、纳米非金属材料、纳米高分子材料和纳米复合材料。纳米铜是代表性的金属纳米材料之一,已经作为商业化产品进入市场多年。纳米技术的诞生给畜牧兽医行业、饲料工业和养殖业的发展带来技术上的革命。纳米铜在生命科学领域主要用于兽药、畜禽类饲料添加剂、免疫佐剂的制备及研究,在生物医学领域、工业领域以及其他领域也有广泛的应用。

2 纳米铜的一般毒性研究

纳米铜的广泛应用,导致它们在生产、加工等环节被释放到外界环境,或者经呼吸道、皮肤、饮水、医药等途径进入人体的机会在不断增加。由于纳米尺度上物质的特殊性质,它们对人类健康和生态系统有可能带来严重损害,但是人造纳米材料的生物安全性相关数据极为匮乏,这与纳米科技的飞速发展极不协调。因此,必需加强对它们的危险性评价,合理驾驭纳米科技,使之造福而不伤害人类。

目前,国内外对纳米材料、纳米铜的生物安全性及其机制已经展开了初步的探讨,结果显示无论是对人类或生态系统,纳米铜潜在的毒性均不容忽视。小鼠纳米锌(58 nm±16 nm)经口急性毒性研究发现,5 g/kg纳米锌染毒组,10%小鼠因肠道梗阻而死亡,心脏、肝脏和肾脏是纳米锌的靶器官,纳米锌还可致严重的贫血、呕吐、腹泻等轻度胃肠道炎症状。小鼠纳米TiO2(25 nm,80 nm)经口急性毒性研究结果显示,5 g/kg染毒剂量可致心肌、肝脏和肾脏不同程度受损[2]。研究报道经其它途径暴露于机体的人造纳米材料也可能被吸收入血继而经血液循环到达肝脏和肾脏。肝脏和肾脏是外源化合物进行生物转化及排泄的重要器官,因此也成为外源化合物或药物诱导毒性的主要靶器官。Chen Z等报道[3]小鼠纳米铜(23.5 nm)和微米铜(17 μ m)经口急性毒性研究结果显示,纳米铜的LD50为413 mg/kg,而微米铜的LD50大于5 000 mg/kg,结果表明其毒性呈现出“颗粒越小毒性越大”趋势。Henry T B等[4]研究发现80 nm的铜粒子对斑马鱼具有急性致死性,纳米铜在鱼体内的毒性可能是两种形态的铜(粒子铜和离子铜)共同发挥作用的结果。因此,纳米铜对人类健康和环境的潜在危害是不容忽视的。

3 系统毒理学研究优势及策略

目前纳米铜毒性毒理学存在的主要问题是研究资料不深入、不系统,主要体现在研究局限在急性毒性评价方面,对毒性机制的揭示不全面,因缺乏有效的机制假设,在短期内揭示带有普遍意义的损害机制仍很困难,因此开展毒性毒理研究是当务之急。纳米药物毒性研究主要采用体内和体外评价试验,通过检测血清酶学、肝功能、肝脏化学组分以及组织病理学的改变来反映药物对动物整体或体外培养肝细胞的毒性作用性质和强度,研究其毒性机理。虽然这些方法在技术上比较成熟,但在纳米药物研发的早期发现阶段,采用这些方法仍存在一些不足:缺乏理想的评价纳米药物毒性的动物模型;由于物种间存在生理、解剖和代谢方面的差异,采用这些方法所研究的动物试验结果并不能很好预测人体的毒性反应;对于毒性作用完全未知的化合物的毒性作用机制缺乏潜在的预测性。

生物体是一个复杂系统,将在基因、蛋白质、代谢物等不同水平上观察到各种相互作用、各种代谢途径、调控通路的改变整合起来能更加全面、系统地阐明复杂的毒性效应。伴随着“组学”(omics),如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、代谢组学(metabonomics)等技术的发展,系统毒理学应运而生。系统毒理学通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数,借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合,从而系统地研究外源性化学物和环境应激等对机体的影响。系统毒理学采用基因组学、蛋白质组学和代谢组学技术,为在全局范围内从基因、蛋白质、内源性代谢物等不同分子水平上进行纳米药物毒性研究提供了新的有力手段,NMC毒性研究也随之上升到了一个新水平。

4 蛋白质组学概念及研究技术

4.1 蛋白质组学概念

1994年Wilkins等首先提出了“蛋白质组”的概念,揭开了蛋白组学研究的序幕,蛋白组学是以蛋白质组为研究对象,研究机体的蛋白质组成、表达,了解蛋白质之间的相互作用,探索蛋白质功能与细胞生命活动规律的一门新兴学科[6]。蛋白质组学技术的应用为疾病的发生、发展机制及诊疗方法的研究提供了新的手段。何庆华等[7]认为蛋白质组学(proteomics)是一门在蛋白质水平对疾病机理、细胞模式、功能联系等方面进行探索的科学。程彦伟等[8]指出,蛋白质组学就是指细胞在其生命活动过程中基因组表达的所有蛋白质,以及表达后的修饰,其内容包括蛋白质的定性鉴定、定量检测、细胞内定位、相互作用研究等,最终揭示蛋白质功能。蛋白质组学的研究是联系细胞基因组以及细胞行为之间很好的桥梁。综上所述,蛋白质组学就是以蛋白质组为研究对象,以蛋白质性质研究为基础,探索机体的蛋白质组成、差异表达、定性鉴定、定量检测及蛋白质之间的相互作用,并对疾病发生机理、蛋白质功能与细胞生命活动规律进行研究的一门新兴学科。

4.2 蛋白质组学研究技术

蛋白质组学研究技术主要包括样品制备技术、蛋白质分离技术、蛋白质鉴定技术以及生物信息学技术。目前常用的样品处理技术有液相等电聚焦、膜电泳、吸附色谱、亚细胞分级、激光捕获显微解剖技术、非电荷还原剂及酶抑制剂的使用、连续多步提取方法、变形剂及表面活性剂。①蛋白质分离技术:双相凝胶电泳技术,固相梯度等电聚焦技术,毛细管电泳技术,高效液相色谱技术等。吴少瑜等[9]用高效液相色谱法从江浙蝮蛇蛇毒中分离出一种新的组合,并命名为AHP-4,纯度在98%以上,分子质量为7.554 ku。②蛋白质鉴定技术:表面增强激光解析离子化飞行时间质谱,电子喷雾电离质谱测量法,基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱,同位素标记亲和标签技术,氨基酸组成分析。唐朝晖等[10]应用质谱鉴定技术对紫杉醇诱导凋亡的胆管癌QBC939细胞差异蛋白进行鉴定,发现11个与细胞凋亡相关的差异蛋白点,提示紫杉醇是通过多个重要蛋白,发挥其诱导细胞凋亡的抗癌作用机制的。

4.3 纳米铜毒理蛋白质组学

蛋白质组学技术是系统毒理学采用的主要技术之一,利用蛋白质组学技术进行毒理学研究,即毒理蛋白质组学(toxicoproteomics),是系统毒理学研究的一部分。毒理蛋白质组学技术利用全蛋白质表达分析技术来确认生物体系中受有害化学物和环境因素影响的关键蛋白质和信号通路。蛋白质组学技术在毒理学研究中的应用包括3个方面,一是机制性研究,即从蛋白质角度研究外源性化合物对机体可能的毒性作用机制;二是筛选与预测毒作用靶标,即筛选特定的蛋白质作为外源性化合物危险性评价的生物标志物;三是通过与已知毒性药物的蛋白表达谱进行比较,来预测新化合物的潜在毒性。

蛋白质组毒理学研究技术为纳米铜毒性作用机制研究奠定了良好的基础。在肝毒性机制研究方面,Kharbanda K等[12]应用一维与二维分离技术研究了甜菜碱在添加乙醇后对大鼠肝脏的毒效应,结果发现抗氧化应激功能蛋白碳酸酐酶-Ⅲ的表达量减少,提示甜菜碱在添加乙醇后可能会引起肝脏的氧化应激效应。Kling P等[13]研究了溴化阻燃剂(BFRs)六溴环十二烷(HBCD)与四溴双酚A(TBBPA)亚致死剂量下对斑马鱼肝细胞的毒效应,发现BFRs对斑马鱼肝细胞的毒性机制与氧化应激、能量代谢、信号传导及细胞凋亡等有关。

在肾毒性机制及生物标志物研究方面,Malard V等[14]应用2-DE联合SDS-PAGE-LC-MS/MS技术,研究了硝酸铀酰对大鼠肾脏的毒效应机制,结果从尿样中分离鉴定出14种受调控蛋白(7种上调/7种下调),Western blot验证了3种,其中白蛋白、α-1-抗胰蛋白酶、血清转铁蛋白的上调可引起肾小球渗透性的缺失,表皮生长因子(EGF)下调与维生素D-结合蛋白上调可引起肾小管的损伤,提示硝酸铀酰对肾脏的毒效应可能与肾小球渗透性缺失、肾小管损伤以及金属胁迫等有关。Dedieu B等[15]应用固相金属亲和色谱(IMAC)技术,从培养的人肾-2可溶性细胞中提取得到UO2+亲和蛋白,通过纳升级电喷雾液相色谱串联质谱(nano-LC-ESI-MS/MS)技术分析鉴定出64种功能各异的蛋白质,并进行生化特性分类:①蛋白质表面存在铀螯合残留物;②蛋白质表面存在路易氏阳离子固定亲和力;③蛋白质中存在铀亲和性的含磷化合物。这些UO2+亲和蛋白的特点为今后寻找铀离子靶蛋白提供了很好理论依据。

在生态毒性机制研究方面,Martins J C等[16]应用MALDI-TOF-MS等技术研究了铜绿微囊藻毒素对河蚬鳃组织蛋白质表达的影响,结果发现纤维形成性胶原蛋白α链与肌动蛋白亚型的表达量上调,细胞骨架蛋白β-微管蛋白与肌动蛋白-1的蛋白表达量下调,表明铜绿微囊藻毒素对河蚬鳃组织的毒作用机制可能与破坏细胞结构及影响细胞代谢有关。Mezhoud K等[17]应用差异蛋白质组学与差异磷酸化蛋白质组学技术研究了微囊藻素-亮氨酸-精氨酸(MC-LR)对稻田鱼肝脏的早期毒效应,发现苯丙氨酸羟化酶(PAH)及角蛋白的磷酸化水平发生变化;细胞骨架结构组装、细胞信号传导、氧化应激以及细胞凋亡等相关蛋白的表达水平也发生变化,提示MCs对稻田鱼的肝毒性是一个复杂的病理变化过程。Ling X P等[18]应用2D-PAGE联合肽质量指纹(PMF)与数据库分析技术,研究了急性镉中毒(AC)对牙鲆鳃组织蛋白表达的影响,发现了与AC毒作用程度平行表达的HSP70及钙结合蛋白,认为其可以作为水生动物镉接触水平以及人体危险性评价的生物标记谱。Choi J等[19]应用生态蛋白质组学技术验证了血红蛋白(Hb)可以作为镉对摇蚊雀麦生态毒性的生物标志物。

体外试验方面也有研究报道,如Kellmann R等[20]将培养的人神经纤维瘤细胞暴露于15 mmol/L原多加酸贝类毒素(AZA-1)12 h后对其蛋白表达情况进行分析,发现线粒体蛋白与细胞骨架调节蛋白的表达量增加,凋亡调控蛋白BAX轻微上调;与蛋白质生物合成及修饰、核苷酸代谢等有关的mRNA剪接/转录因子表达量减少,表明AZA-1的毒作用机制可能与干扰细胞的能量代谢以及引起细胞骨架结构的变化等有关。

在药物毒性机制方面,Park Y K等[21]应用蛋白质组学技术研究了霉酚酸(MPA)所诱导的β-细胞毒性机制,结果发现 RhoGD-1α/JNK信号通路在MPA所诱导的胰岛素分泌细胞凋亡中起着非常重要的作用。Andringa K等[22]应用蛋白质组学技术对APAP所引起的肝脏线粒体毒性机制进行了探讨,结果发现生酮作用调控酶3-羟基-3-甲基戊-乙酰辅酶A合成酶(HMG-CoA synthase)2的巯基化水平及活性明显减低、过氧化氢酶被巯基化修饰以及酪氨酸残基的硝化等,表明某些蛋白质的巯基化与硝化修饰可能在APAP所引起的肝毒性中起着重要的作用。Eatima N等[23]应用 Label-Free联合nano-MS/MS技术对塞来西布处理前后家族性腺瘤息肉(FAP)病人血清样本的差异蛋白进行了分析,分离鉴定出83种差异表达,通过鸟枪法(shot-gun)筛选出与信号传导及心血管病理相关的蛋白质作为塞来西布的安全性评价指标及其对FAP的药效指标。Caldas-Lopes E等[24]研究了 HSP90阻止剂PU-H71对三阴乳腺癌(TNBCs)的效应,发现肿瘤增殖、生存及扩散性相关蛋白Ras/Raf/MAPK通道蛋白与G2-M期调控蛋白等均不同程度减少,说明HSP90可以作为乳腺癌的一个治疗靶标。

在神经毒性机制方面,Lopachin R M等[25]通过计算亲电子体与其嗜酸性靶标相互作用的量子力学参数对HNE的突触毒性进行了研究,发现HNE主要是与神经递质中的巯基硫醇形成加合物而引起神经末梢毒性。Tshala-Katumbay D等[26]应用 2-DIGE联合MALDI-TOF-MS/MS技术分别对经2,5-HD与1,2-DAB处理过的SD大鼠腰骶丛差异表达蛋白进行了分析,发现两个处理组的神经纤维三联体 L、胶溶素、蛋白质二硫键异构酶、GST、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(还原型)脱氢酶1α、丙酮酸激酶、脂肪酸合酶等均存在差异性表达,表明2,5-HD与1,2-DAB引起的轴突毒性具有共同的生物标志物或相同的神经毒作用机制。Yin G N等[27]在LC-MS/MS、2D-GE以及 Western blot等技术的基础上,通过共培养神经胶质细胞与成神经细胞瘤,发现可溶性CD14蛋白可以抑制神经胶质细胞的神经毒性,从而认为可溶性CD14蛋白或许可以作为 PD与AD的候选脑脊液(CSF)生物标志物。

以上研究技术为纳米铜的肝毒性、肾毒性、生态毒性、药物毒性、神经毒性及体外毒性机制研究和生物标志蛋白筛选提供了成熟的研究思路。

5 纳米铜应用及研究中存在问题和展望

纳米铜的诞生给未来的饲料工业和养殖业带来技术上的革命。但其特殊的理化性质给人类健康、环境和生物安全,以及传统的毒理学研究手段提出了巨大挑战。纳米铜应用存在的主要问题是:纳米铜会不会对人体有害,其生产、使用过程会不会对大气、水体、土壤、生物链以及整个生态系统产生影响,因此,当务之急是开展纳米铜危害确认、暴露评价、危险度和安全性评估。纳米铜的一般毒性研究较多,系统毒理学研究几乎是空白。组学技术的应用为纳米铜毒性研究创造了良好的契机,加强纳米铜肝毒性、肾毒性、生态毒性、药物毒性、神经毒性、免疫毒性及体外毒性蛋白组学研究是纳米铜系统毒理学研究主要内容。毒理蛋白质组学同样具有蛋白质组学技术(尤其是电泳分离技术)重复性差的特点;研究对象多是分离的样本,原位组织研究方面才刚刚开始,有待于进一步的发展。综上所述,从蛋白水平上阐明纳米铜的毒性作用机制,为人类食品安全、纳米兽药饲料添加剂的研发、同类纳米金属材料的研究提供依据,对推动我国在纳米科技领域的健康和可持续性发展有重要意义。

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Progress on Nano-copper Toxicity

LI Xia1,LIU Yong-ming1,QI Zhi-ming1,DONG Shu-wei1,LIU Shi-xiang1,WANG Sheng-yi1,WAN Yu-lin2,LIU Xu3

(1.Lanzhou Institute of Animal Sciences and Veterinary Pharmaceutics of CAAS,Lanzhou,Gansu,730050,China;2.China Agricultural Veterinary Biology Science and Technology Company Limited,Lanzhou,Gansu,730046,China;3.Gansu Province Centre of Disease Prevention and Control in Animal,Lanzhou,Gansu,730046,China)

s:It has brought a technological revolution of the birth of nano-copper to the development in the field of animal husbandry and veterinary medicine,feed industry and aquaculture industry.However,nano-copper caused severe damage to human health and ecosystems due to the unique nano-effects,meanwhile its biological safety data are extremely scarce,so we must strengthen its risk assessment.This paper introduced the concept of nano-materials,nano-copper,basic features and application.It summarized that the general toxicity of nano-copper,the advantages and disadvantages of research methods between traditional and system of toxicology,the nano-technology problems,simultaneously the nano-materials research trends were prospected.It may provide the basis for healthy and sustainable development of nanotechnology.

nanometer material;nano-copper;toxicity;proteomics

S856.9

A

1007-5038(2010)08-0074-05

2009-11-11

国家科技支撑计划项目(2006BAD04A05-06);中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所基金(BRF20070303)

荔 霞(1977-),女,甘肃徽县人,助理研究员,博士研究生,主要从事动物营养代谢病与中毒病、兽医毒理学及中兽药新制剂研究。