新生儿持续性肺动脉高压的吸入一氧化氮治疗

孙夫强 段 洋 王 林

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又称持续胎儿循环，是一种威胁新生儿生命的疾病，发病率约为0.19%[1]。临床研究一直在寻找一种仅扩张肺血管而不影响体循环血压的治疗方法。自20世纪90年代初吸入一氧化氮（inhaled NO,iNO）首次被成功应用于新生儿PPHN治疗以来，其临床应用和相关的基础研究也取得了长足的进步。

1 PPHN发病机制

肺血管张力通过肺内皮细胞产生的血管收缩物质（内皮素-1、血栓素-A2及5-羟色胺）和血管扩张物质（前列环素及NO）来调节平衡。急性缺氧时体循环末梢血管扩张，而肺血管收缩。若遇环境应激（如长时间缺氧）或内皮素功能障碍，肺血管舒张和血管收缩物质的平衡会被破坏，从而引起肺血管收缩。动物模型已经证实一氧化氮-环鸟苷一磷酸（cGMP）、前列环素-环腺苷一磷酸(cAMP)和内皮信号途径在PPHN血管异常中起着重要的作用[2]。PPHN可以引起持续性肺动脉内皮细胞（PAEC）损伤，抑制PAEC和血管生长，并下调血管内皮生长因子（VEGF）和内源性NO合酶蛋白，而VEGF和NO能促进PPHN的肺动脉内皮细胞生长和血管生成[3]。生后几天内源性NO合成受限及内皮素-1水平升高可导致新生儿肺动脉高压，因内源性NO不但扩张血管，还能稳定新生儿的肺循环。

2 NO选择性扩张肺血管机制

NO是NO合酶催化L-精氨酸成胍氨酸过程中由肺内皮细胞产生的，在血管平滑肌发挥作用，能促进鸟苷酸环化酶活性，并增加cGMP水平，然后通过钙活化的钾离子通道引起血管扩张。iNO可以代替缺乏的内源性NO。NO由气道吸入后通过肺泡壁进入肺毛细血管平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和cGMP产物，从而使肺泡血管平滑肌松弛并改善肺泡通气/血流比[4]。NO信号传递的经典途径是：活化的sGC使cGMP增加，进而阻止肌浆网的Ca2+释放，最终使平滑肌、血管扩张。NO的其他信号传递途径包括：NO氧化成亚硝酸盐或NO与硫蛋白反应形成S-亚硝基硫醇（SNOs）。NO衍生物亦能起血管舒张剂或蛋白翻译后修饰因子的作用。游离NO最重要的清除剂之一是血红蛋白（Hb），NO进入血流后立即与Hb的血红素环结合失活，形成亚硝酰血红蛋白，再经氧化迅速转变为高铁血红蛋白（methemoglobin，metHgb），在红细胞内metHgb还原酶的作用下，形成亚铁血红蛋白和硝酸盐、亚硝酸盐，后两者主要通过尿液排泄，少量通过唾液和肠道排泄。

3 iNO治疗PPHN动物实验

PPHN的主要治疗方法是选择性扩张肺血管。当NO以气体形式经呼吸道吸入后能舒张肺血管平滑肌，而进入血液的NO很快被灭活，使体循环血管不受影响。iNO的临床实践证明：它能选择性降低肺动脉压，能改善通气/血流比值[5]。动物实验中iNO能提高气体交换和促进肺结构发育[6]。Kusuda等[7]研究表明在肺高压动物模型中，即使在肺表面活性物质缺乏时NO也是一种有效的肺动脉血管扩张剂。Porta等[8]通过研究羊肺动脉高压模型发现：口服或雾化吸入西地那非可扩张肺血管，作用与iNO相同，而当两者联合应用能更大程度地降低肺血管阻力，这为临床治疗PPHN提供了更多可供选择的方法。

4 iNO治疗的临床应用

4.1 足月新生儿PPHN Chotigeat等[9]认为iNO应尽早用于有呼吸衰竭的PPHN新生儿，能提高生存率而没有明显的短期不良反应。14个随机对照研究的Meta分析表明iNO能减少体外膜肺（ECMO）应用，改善缺氧性呼吸衰竭足月和近足月新生儿血氧饱和度[10]。对于无ECMO应用指征的PPHN患儿,越早应用iNO治疗，住院时间可能越短[11]。一项多中心的回顾性研究表明应用静脉注射硫酸镁与iNO治疗中度PPHN相比较都是有效的，短期及长期并发症无明显差异，但是iNO治疗的氧合指数改善更快[12]。iNO治疗PPHN能更快提高全身氧合，避免过度低碳酸血症，并可能降低脑干诱发电位异常及神经发育异常的危险[13]。但Hosono等[14]认为iNO治疗PPHN并没有明显减少机械通气及吸氧支持治疗的持续时间。高频机械通气（high-frequencey ventilation,HFV）联合iNO治疗比单独使用其中一种疗法能更好地改善动脉氧合，减少ECMO的需求[15]。Dobyns等[16]推测HFV能提高小剂量iNO的气体交换效果。因为肺泡开放越多，到达血管平滑肌细胞通路上的NO越多，从而导致肺血流量增加，氧合作用改善。另外，Ambalavanan等[17]发现利用特殊的氧罩吸入NO也可行有效，且无明显不良反应，但尚需要更大样本的随机对照试验来证实它的效果及是否适用于足月新生儿。

4.2 早产儿PPHN 目前，iNO治疗也应用于由PPHN引起低氧呼吸衰竭的早产儿（胎龄＜34周），但仍有争议。低剂量iNO能降低出生体质量1 000 g以上早产儿支气管肺发育不良的发生率，1 000 g以下患儿吸入NO组与安慰剂组无明显差异，但能降低所有早产儿发生脑损伤风险[18]。Tanaka等[19]回顾性比较iNO与吸入100%氧治疗的低氧性呼吸衰竭早产儿，结果表明接受iNO治疗早产儿脑瘫发病率为12.5%,而吸入100%氧治疗者脑瘫发病率为46.7%，iNO治疗能降低患PPHN早产儿发生脑瘫危险性。在对母亲分娩时发热、出生体质量、阿氏5 min评分、高频振荡通气及肺表面活性物质治疗进行配对后，iNO较吸入100%氧治疗者脑瘫发生率更低。但 Van Meurs等[20]证实出生体质量 401～1 500 g，420 例患儿iNO治疗后病死率及支气管肺发育不良的发生率并没有降低。Field等[21]认为早产儿iNO的短期效果不肯定，尽管氧合明显改善，但病死率仍很高，存活者中神经系统后遗症发生率也很高，而且iNO早产儿可能机械通气和住院时间更长，因此有极严重呼吸衰竭的早产儿不推荐行iNO治疗。

5 iNO使用剂量及疗效评价

5.1 使用剂量 目前尚无明确使用剂量标准。Roberts等[22]研究发现短时间内（30 min）吸入80 ppm（parts per million,1×10-6）NO，能提高PPHN患儿血氧饱和度及氧分压，且并不引起血压降低，但逐渐减少iNO浓度后，只有1例患儿血氧饱和度维持正常水平，其余患儿再次出现低氧血症。Davidson等[23]对低氧呼吸衰竭的足月新生儿吸入不同剂量NO效果进行随机对照研究，患儿分别随机接受0（安慰剂）、5、20、80 ppm NO治疗后，不同剂量间氧饱和度提高并没有明显差别，但是吸入剂量80 ppm组的37例患儿中有13例（35%）发生metHgb（血中水平＞7%），7例（19%）二氧化氮（NO2）浓度＞3 ppm，因此得出结论：iNO剂量80 ppm并不比5或20 ppm更有效，但是不良反应却更明显。Clark等[24]对248例PPHN患儿（胎龄＞34周）进行研究，发现NO的吸入浓度为20 ppm时，需要进行ECMO治疗的危险性降低，慢性肺疾病发生减少。Finer等[25]研究则表明初始剂量20 ppm应用30～60 min后，iNO 剂量减至 1～2 ppm，与大剂量（10～20 ppm）相比，动脉氧分压升高和氧合指数降低没有明显差别，而且小剂量可以减少不良反应发生。

5.2 疗效评价参数 目前最常用来评价iNO疗效的参数为肺泡-动脉氧分压差（A－aDO2）、氧合指数（oxygenation index，OI）以及动脉血氧分压/肺泡氧分压（a/AO2）。Hwang 等[26]研究认为，应用iNO治疗后OI降低20%或导管前后血氧分压差异消失，则为治疗有效，但并不是对所有PPHN患儿均敏感，还与导致PPHN的原发病有关，比如对原发病为胎粪吸入或呼吸窘迫的患儿的治疗效果要好于患先天膈疝或败血症者；在开始治疗时OI值越低的患儿iNO疗效越好，大多数患儿在iNO治疗1 h内显效。其他监测指标包括血压、经皮血氧饱和度及血气分析，有条件时可监测中心静脉压、肺动脉压及心输出量。另外可用超声确定肺外分流改善、肺动脉压的下降等作为临床治疗是否有效的依据。

5.3 iNO撤离时机 关于iNO撤离目前尚无统一标准。有些患儿停NO后可能会出现血氧饱和度下降和缺氧反弹，多发生于停用NO时肺动脉压仍然较高者，这种反弹可能是因为iNO或cGMP途径改变而导致内源性NO产物受抑。Kinsella等[27]认为一旦吸氧浓度（FiO2）为0.5,血氧饱和度达最佳水平（超过95%）3 h，iNO需开始以每30 min 5 ppm的速度慢慢递减,可减轻NO这种反跳效应。但Ferreira等[28]认为当患儿适应以下呼吸参数:呼气末压（PEEP）≤0．58 kPa，吸∶呼（I∶E）=1∶2,FiO2≤0.8,可间断减量,直至 PaO2≤0.49 kPa，即可完全停掉NO而不引起反跳。Namachivayam等[29]则认为昔多芬及米力农能增强吸入NO效应，并能阻止肺血管收缩以及撤离NO时PPHN反弹。

5.4 iNO不良反应 目前研究认为iNO不良反应有2个方面：一是对肺组织的直接毒性，包括肺组织损伤和水肿，因为在有氧条件下，NO可氧化成对肺组织有损伤作用的NO2和N3O4；二是吸入高浓度的NO易发生metHgb血症，对红细胞、神经系统产生间接毒性作用。Salquero等[30]研究表明：iNO小时累积量能预测metHgb水平，一旦应用iNO就应当监测metHgb水平，避免metHgb血症的发生。iNO的其他不良反应包括因抑制血小板聚集而引起的出血、过氧亚硝酸盐形成及其对DNA的影响等。

综上，NO是一种有效的选择性肺血管扩张剂，对危重PPHN患儿的临床治疗是极其有益的。但是NO吸入的最低有效浓度、疗程及治疗PPHN的近期及远期效果有待于进一步研究确定。

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