安理申联合丁苯肽治疗血管性认知障碍的对照研究

张洪涛 张道培 张淑玲 付胜奇

郑州人民医院神经内三科 郑州 450003

认知功能障碍是影响中老年人健康及生活质量的重要疾病之一,其患病率呈逐年递增趋势,因此越来越受到研究者们的关注。在众多的致病原因中,血管性认知功能障碍(vascu lar cognitive im pairment,VCI)对认知功能的影响不容忽视,其被公认是一种高度流行和可以预防的综合征[1]。安理申治疗轻、中度认知功能障碍,改善患者认知功能和生活能力的作用已得到肯定[2],丁苯肽可以增加缺血区脑血流量,对缺血性卒中患者的神经功能损伤有改善作用,可促进患者功能恢复[3],而关于安理申和丁苯肽联合应用治疗血管性认知功能障碍的研究报道甚少,本研究拟探讨安理申和丁苯肽联合应用对血管性认知功能障碍非痴呆的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 病例选择标准:病例纳入标准:①65岁以上,男女不限;②H achinski评分＜4分,排除血管性痴呆;③汉密尔顿抑郁量表＜17分,排除抑郁症;④符合血管性认知功能障碍非痴呆(vascu lar cognitive impairment with no dementia, VCIND)型的诊断标准;⑤受教育年限≥12年。VCIND的诊断标准采用蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment,M ocA)。MoCA是由Nasreddine等[4]编制的专用VCI筛查工具,包括视空间执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象思维、延迟记忆、定向力等8方面的认知评估,共计30分,如果受试者受教育年限小于12年者,在测试结果上加1分,校正文化程度的偏倚,得分越高认知功能越好,26或以上为正常,测试时间约10 min。

1.1.2 病例排除标准:①意识障碍;②伴有影响认知功能的其他神经系统疾病(如严重的Parkinson病);③严重器质性疾病、脑出血、脑血栓、严重的冠心病、严重的肝肾功能损害、严重的糖尿病、严重听力及视力障碍;④入院前持续存在言语障碍等影响对认知功能的评估的疾病;⑤患者及家属病史提供不可靠;⑥严重的脑瘤或脑手术史及外地居住者。

1.2 评定标准 由2名专门培训后的临床医生,采用标准指导语,用统一问卷,对受试对象进行中文版的MoCA测评,测试结果专人准确记录。为获得真实效果,尽量单独与老年人交谈测试。评价治疗前后患者视空间执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象思维、延迟记忆、定向力等8方面的认知功能变化。

1.3 方法

1.3.1 分组方法:连续入选2009-02～2009-07我院神经内三科门诊及住院患者,将符合纳入标准和排除标准的88例患者依就诊顺序随机分为3个组,安理申和丁苯肽联合治疗组30例,安理申治疗组30例,对照组28例,入选患者均完成试验研究。3个组年龄、性别及病情等一般情况,见表1。

表1 血管性认知功能障碍患者之间一般情况比较

3组各项指标经分组t检验、χ2检验差异均无统计学意义,P＞0.05。治疗前各组之间患者一般情况差异无统计学意义,P＞0.05。

1.3.2 治疗方法:安理申(卫材公司生产)和丁苯肽(石药集团生产)联合治疗组给予安理申5 mg口服,1次/d,丁苯肽0.2 g口服,3次/d,连续服药28 d,安理申治疗组仅给予安理申5 mg口服,1次/d,对照组未用明显改善认知功能的药物。

1.4 观察方法 3组患者分别在治疗前进行MoCA量表的测评,治疗后2、4个月分别随访患者,再次进行MoCA量表的测评。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS13.0软件包进行统计分析。治疗前和治疗后2、4个月MoCA评分用(±s)表示,计数资料采用χ2检验,治疗前后数据比较用配对t检验。组间计量数据比较用分组t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 安理申和丁苯肽联合治疗对VCI认知功能的改善 安理申和丁苯肽联合治疗30例VCI患者2个月和4个月后,以M oCA评分作为检测工具,认知功能的改善明显好于安理申治疗组及对照组,见表2。

表2 各组之间治疗前后MoCA评分的变化 (±s)

表2 各组之间治疗前后MoCA评分的变化 (±s)

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安理申治疗组,治疗前后认知功能改善比较差异有统计学意义(#P＜0.05),安理申和丁苯肽联合治疗组与安理申治疗组认知功能改善比较差异有统计学意义(*P＜0.05),对照组治疗前后认知功能比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 安理申和丁苯肽联合治疗对M oCA评分主要子项目的改善 安理申和丁苯肽联合治疗组,分别对MoCA主要子项项目进行比较分析,观察各子项目的改善情况。(包括视空间与执行功能、注意、延迟回忆、定向),见表3。

表3 治疗前后MoCA主要各子项目的变化 (±s)

表3 治疗前后MoCA主要各子项目的变化 (±s)

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安理申治疗组,治疗前后MoCA主要各子项目比较差异有统计学意义(#P＜0.05),安理申和丁苯肽联合治疗组与安理申治疗组MoCA主要各子项目比较差异有统计学意义(*P＜0.05),对照组治疗前后MoCA主要各子项目比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

血管性认知功能障碍的概念近年来逐渐得到人们的认识,是由于各种血管病变引起的认知功能下降。血管因素主要指脑内血管,可以是这些血管本身的病变,也可以是颅外大血管及心脏病变间接影响脑内血流灌注;认知障碍则包括各种水平的认知功能下降[5]。目前认为,VCI包括3种情况[5-6],即VCIND、血管性痴呆(vascular dementia,VD)、伴有血管因素的阿尔茨海默病(A lzheimer's disease,AD)即混合性痴呆。而本研究只针对VCIND,而且限制了受教育年限,提高了研究的同质性。

临床上治疗认知功能障碍的主要药物[6]有胆碱酯酶抑制剂,如特可林、多奈哌齐等。脑血循环及脑代谢改善剂,如麦角碱、吡咯脘类药物。非甾体抗炎药。雌激素替代疗法。拮抗类淀粉蛋白药等,但最新研究也证实钙离子拮抗剂,尼莫地平等对于改善认知功能也有效。

不管是阿尔茨海默病或是混合性痴呆,血管因素都是不可忽略的重要因素[7],而血管性认知功能障碍更是强调了血管因素在认知功能异常中的重要作用。因此,某些能改善脑血流量的药物亦能改善VCI患者的症状,血管因素作为新的研究点[8],给认知障碍的研究课题提出新的挑战。

安理申是具有高度选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过拟胆碱机制增加大脑皮质胆碱水平,治疗轻中度认知和记忆减退[9]。丁苯肽的主要活性成分是消旋-3-正丁基苯酞,研究表明丁苯肽可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节,有较强的抗脑缺血,减轻脑水肿,改善脑缺血后脑的能量代谢,改善缺血区微循环,抵制神经细胞凋亡,抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用[10]。因此,丁苯肽能减轻脑缺血损伤,降低病残程度,对于缺血性卒中具有较强的治疗作用。

目前治疗认知功能障碍多忽略了对血管源性因素进行积极干预。本研究应用安理申和丁苯肽联合治疗VCI患者,结果显示,安理申和丁苯肽联合应用对VCI患者的认知功能、行为能力改善效果较单用安理申明显,是改善VCI患者认知、行为功能更为有效的方法。进一步研究表明,二者联用还能明显改善VCI患者认知异常的各个主要方面,提示安理申和丁苯肽联用能起到广泛改善认知异常的作用,也说明改善脑缺血和神经细胞线粒体功能对改善患者的认知功能有至关重要的作用。

丁苯肽对认知功能异常的治疗作用,动物实验研究已经逐渐得到证实[11],然而临床研究还尚欠缺。本研究通过临床病例对照研究证实,安理申联合丁苯肽治疗VCI患者的认知功能异常有较好的效果,与动物实验有相一致的结论,值得临床推广。

综上所述,安理申联合丁苯肽对VCI患者有明显的改善作用,优于单用安理申。进一步的研究还需要探讨临床患者单用丁苯肽对认知功能的改善作用。

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