托拉塞米的临床应用与比较探讨

胡瑞钺，田 波，喻建勇

（江西省人民医院，江西南昌 330006）

利尿剂目前广泛用于临床，在治疗心、脑、肝、肾等多种疾病已取得卓越疗效。利尿剂分为高效、中效、低效三类，通过作用于肾脏的不同部位而促进电解质和水的排泄，消除水肿。笔者就托拉塞米的作用机制、临床应用及袢利尿剂的比较等方面阐述如下。

1 作用机制

托拉塞米是属于高效袢利尿剂，作用于髓袢升支粗段，干扰管腔细胞膜的Na+-K+-2Cl-同向转动体系，抑制Cl-和Na+的重吸收，使管液NaCl的浓度增高，渗透压增大，肾髓质间液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，发挥利尿作用；同时抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E（PGE2）和前列环素（PGI2）浓度，竞争拮抗血栓素 A2（TXA2）和 TXB2的缩血管作用；此外，托拉塞米还可抑制醛固酮分泌、抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性，具有保钠排钾的作用[1]。

2 托拉塞米与其他袢利尿剂的比较

我国目前常使用的袢利尿剂包括托拉塞米、呋塞米、布美他尼。

2.1 托拉塞米

托拉塞米从药效学和药动学都优于其他两种药物，它具有抗醛固酮、扩张血管和竞争性拮抗TXA2的作用，同时还有利尿作用更强、更持久，生物利用度更高，且对电解质、血糖、血脂代谢均无明显影响。托拉塞米起效迅速，静脉注射10 min起效，达峰时间为1～2 h，血浆蛋白结合率为99%。体内作用持久，半衰期为3.8 h，作用持续时间长达5～8 h。量效关系稳定，随着剂量的增大利尿作用增强，但副作用未见明显增加。本品的利尿强度是呋塞米的2～4倍，利尿抵抗少、耐受性好，抑制醛固酮的活性良好，对血钾、血钙、血脂、血糖的影响较小，不具有耳毒性、肾毒性。本药通过肝肾双通道代谢，80%经肝脏代谢，20%以原形经肾脏排泄，有效减轻了肾脏负担和药物蓄积。

2.2 呋塞米

呋塞米口服后30 min生效，1～2 h作用达高峰，血浆蛋白结合率为95%。体内作用短暂，半衰期为0.5～1 h，作用持续时间长达2 h。剂量可控性一般，利尿强度较托拉塞米弱，对醛固酮的活性无影响，长期大剂量使用易产生耐药性，应间歇交替使用。本品长期应用易致电解质紊乱 （如低钾、低钠、低钙）、高尿酸血症、高血糖。具有耳毒性和一定肾毒性。本药88%以原形从肾脏排泄，12%经肝脏代谢。

2.3 布美他尼

布美他尼为呋塞米的代用品，在大剂量呋塞米无效时，可用本品。本品起效快，半衰期和作用持续时间分别为1～1.5 h、4 h，均比呋塞米作用时间长，但比托拉塞米短。本品利尿强度是三者中最强，其利尿效果为呋塞米20～60倍，但引起的不良反应均较呋塞米低。本药剂量可控性较差、对醛固酮的活性无影响，但耐受性较好，主要经肾排泄，少量经胆汁和粪便排泄。

3 托拉塞米的临床应用

3.1 托拉塞米治疗充血性心力衰竭

我国武汉市某医院研究，将50例充血性心力衰竭患者随机分为两组，分别给予托拉塞米组20 mg静脉注射，每日1次（n=25），呋塞米组给予呋塞米20 mg静脉注射，每日1次（n=25），两组均连续用药5 d。结果显示，两组治疗后24 h尿量均明显增加，但托拉塞米组每日尿量均在2000 ml以上，治疗后两组比较差异有统计学意义 （P＜0.01）；治疗后两组K+和BNP均有下降，但呋塞米组K+下降更多，托拉塞米组BNP 下降更多（P＜0.05或 P＜0.01）。

治疗后托拉塞米组的低血钾不良反应较小，因其排钾作用弱于其他袢利尿剂。一方面，托拉塞米缺乏在近曲小管对磷和糖类的重吸收活动[2]，而钾的重吸收也在近曲小管，由此推测排钾量减少。另一方面，也可能与其抗醛固酮作用有关，其排钾作用相对弱于其排钠作用，因此尿钠/钾增加。BNP是一种由心脏分泌和储存的神经内分泌激素，影响BNP分泌的关键在于心室负荷及室壁张力的改变[3]，治疗5 d后，两组BNP均较治疗前明显下降，但托拉塞米组BNP下降较对照组明显（P＜0.01），说明托拉塞米通过利尿迅速降低心室负荷，使室壁张力减低，BNP分泌减少，心功能改善更快。托拉塞米在治疗心力衰竭时，疗效肯定，与呋塞米相比，利尿作用强，生物利用高，作用持久，不良反应较少，患者耐受性好。托拉塞米主要在肝脏代谢，因此肾脏功能不全者不会产生蓄积，可长期使用，静脉注射时还能克服利尿剂抵抗，而呋塞米则需要间歇用药[4]。研究表明，托拉塞米在治疗充血性心力衰竭具有突出特点，安全性好、耐受性好、降低死亡率、改善患者生活质量，是一个新的选择。

3.2 托拉塞米治疗急性脑出血

我国有研究显示，将66例急性脑出血患者随机分为两组，对照组33例给予呋塞米治疗，观察组33例给予托拉塞米治疗，两组均给予甘露醇及对症支持治疗。结果显示：观察组治疗后脑水肿面积明显小于对照组（P＜0.01），电解质紊乱发生率低于对照组（P＜0.05）。脑出血后，体内产生的大量自由基可对脑组织微血管内皮细胞产生破坏作用，引起血管通透性增加，加重脑水肿，形成脑组织的再损伤。甘露醇是临床疗效比较肯定和应用最为广泛的渗透性脱水药，而利尿剂在脑血管意外的患者中一般作为高渗性脱水剂的协助治疗，以减少高渗性脱水剂的用量，尤其是对于心功能或肾功能不全的患者，利尿可以使循环血量减少，组织水分逸出，并能使进入脑组织的钠盐减少，从而减轻脑水肿[5]。呋塞米是强效袢利尿剂，具高效、强大、迅速作用，但长期大量使用有一定局限性，易产生利尿效果下降、利尿抵抗及水电解质、血脂、血糖、血尿酸代谢紊乱等不良反应。托拉塞米是一种新型的磺酰脲啶类利尿药，其利尿强度大、长效、耐受好、副作用小，是目前临床广泛应用的利尿剂。通过上述研究说明，托拉塞米治疗急性脑出血，可以协同甘露醇迅速降低颅内压，消除脑水肿，促进神经功能的恢复，疗效明显优于呋塞米协同甘露醇。

3.3 托拉塞米治疗糖尿病肾病高度水肿

我国有研究显示，将48例糖尿病肾高度水肿患者根据应用利尿剂不同随机分为两组，分别用托拉塞米和呋塞米，观察1周的利尿效果和不良反应。结果显示：托拉塞米组尿量增加显著高于呋塞米组，体重下降也较呋塞米组明显，血钾水平下降低于呋塞米组，血糖水平两组无明显差别。糖尿病肾病水肿患者在大量使用呋塞米后，不仅易引起血钾的下降，而且易致血糖、血脂紊乱，血糖水平的控制对糖尿病肾病患者尤为重要，所以要慎重使用。托拉塞米在长期连续使用后，对血钾、血糖、血脂水平影响甚微，同时托拉塞米不显著改变肾小球滤过率、肾血浆流量和酸碱平衡，又具有较强利尿性。综上所述，托拉塞米可作为治疗糖尿病肾病水肿的一种安全有效的药物。

3.4 其他作用

据多项资料表明，托拉塞米通过抑制髓袢升支粗段对氯和钠的重吸收而发挥利尿，同时还抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，双重利尿作用可阻断腹水恶性循环，是治疗肝硬化腹水的有效药物。其消除腹水和水肿较呋塞米作用更加持久，排尿量、排盐量（Na+、Cl-）和体重减轻均更加明显，可作为治疗肝硬化腹水的长期用药。同时托拉塞米用于治疗原发性高血压，与噻嗪类药物疗效相当且更安全，不会产生低镁血症、低血糖和肾代谢紊乱或高尿酸血症。

总之，根据托拉塞米的独特作用机制和高效低毒特点，目前已在临床广泛应用，在提高治疗效果、改善患者生活质量、降低住院费用方面已取得显著成绩。

[1]Shilliday IR,Allison ME.Intraplatelet calcium level in patients with acute renal failure before and after the administration of loop diuretics[J].Nephrol Dial Transplant,2001,16(3):552.

[2]李一石,华潞,陈君柱.托拉塞米、呋噻米治疗慢性心力衰竭水肿的疗效和安全性比较研究[J].中国循环杂志,2004,19(4):290-293.

[3]Dickstein K.Natriuretic peptides in detection of heart failure[J].Lancet,1998,351(9095):3-4.

[4]Brater DC.Clinical pharmacology of loop diuretics[J].Drugs,1991,41:14-22.

[5]周旭平,包仕尧.急性卒中后脑水肿[J].国外医学:脑血管疾病分册,2005,13(1):16-21.