卡维地洛治疗心力衰竭作用机制的研究进展

王 莉

近年来,人们对心力衰竭的发生发展机制有了进一步的了解。心力衰竭时,肾素-血管紧张素(RAS)和交感-肾上腺素能系统(SAS)活性增高,其兴奋作用将加速心力衰竭低排状态时心肌细胞死亡,血管收缩增加后负荷,进一步减少心排血量。后负荷增加心脏工作负荷也加速了心肌细胞的死亡。环磷腺苷(cAMP)和1,4,5-三磷酸肌醇浓度增加促进Ca2+进入心肌细胞,使心肌收缩性增强而代偿性增加心排血量。然而,进入胞浆Ca2+增多,舒张期泵出Ca2+系统负荷过重,使心肌舒张受损。SAS兴奋增加心肌能量消耗,也加速衰竭心肌细胞的死亡。当循环和心脏对长期低排状态的最初适应性反映持续存在时,将对心力衰竭产生有害影响。

心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑(remodeling)。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化,包括心肌细胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达、心肌细胞外基质量和组成的变化。心肌重塑的机制如下:在初始的心肌损伤(心脏负荷过重、心肌梗死、炎症)以后,各种不同的继发性介导因素直接或间接作用于心肌而促进心室重塑。此时,循环水平和组织水平中去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、醛固酮、内皮素(ET)、血管加压素和炎症性细胞因子的浓度均有升高,这些神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活,不仅通过钠潴留和收缩血管增加后负荷,而且对心脏细胞有直接的毒性作用,并刺激心肌纤维化,进一步改变衰竭心脏的结构使心功能恶化,又进一步激活神经内分泌细胞因子,从而形成恶性循环,最终导致心力衰竭。

近十余年来,对心力衰竭的治疗观点产生了很大变化,β肾上腺素受体阻滞剂提高了心力衰竭患者远期生存率,降低了病死率,其临床疗效已得到肯定。卡维地洛(CAR)是一种具有多种附加作用的第三代β受体阻滞药,可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻滞α1受体,有弱的膜稳定作用,无内在拟交感活性,在较高浓度下具有钙拮抗作用。CAR的独特之处在于具有抗氧化作用,这与其亲脂性及其特殊的化学结构咔唑环有关。且其抗氧化作用较维生素E(VE)强10倍,其代谢产物SB211475和SB209995的抗氧化作用较VE强1000倍。CAR能够直接清除氧自由基,并抑制细胞膜脂质过氧化,保护完整细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE的消耗,从而内源性抗氧化系统。

近年来,在多个试验小组进行了CAR治疗慢性心力衰竭(CHF)的临床实验,即在常规治疗基础上加用CAR和安慰剂,结果表明,CAR对轻度、中度、重度CH F具有显著的治疗效果和良好的安全性,在常规治疗上合用CAR能明显改善CHF患者的血流动力学,降低其住院率、总病死率、猝死率以及需心脏移植的比例,对缺血及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后,长期给药较短期治疗效果好。故CAR被美国FDA批准为治疗心力衰竭的首选β受体阻滞剂。国内外学者对CAR在心力衰竭治疗中的相关作用机制进行了大量研究。现将其有关机制作一综述。

1 CAR对心力衰竭时神经内分泌体液因子的影响

神经内分泌紊乱是促发慢性心力衰竭的重要因素,细胞因子表达异常与激活的神经内分泌形成相互调节的网络,共同促进心力衰竭进展。杨广等[16]的研究结果显示,心力衰竭大鼠的心钠肽(ANP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、去甲肾上腺素(NE)等均明显增高。上述神经内分泌、细胞因子增加不仅损害心肌细胞,加重心脏负荷,恶化血流动力学,而且与心肌重塑密切相关。心肌重塑是心力衰竭进展的重要原因,其机制与心脏容量、压力高负荷有关。近年认为,神经内分泌、细胞因子对其发挥了更重要的作用[17]。如NE通过细胞毒作用增加自由基产生,引发细胞坏死、凋亡;AngⅡ通过细胞外信号调节蛋白激酶途径引起心肌细胞肥大或凋亡,使心肌间质纤维化;TNF-α、IL-6激活某些原癌基因表达,触发细胞凋亡;心力衰竭时ANP大量产生,可扩血管、利尿钠,拮抗肾素及交感神经系统,是心力衰竭时的一种代偿,但不足以抵消不利因子增加,且心肌内ANP处于耗竭状态,受体敏感性降低,故心力衰竭时ANP虽增高,但代偿效应并不明显[18]。杨广等[16]的研究发现,卡维地洛可降低血浆ANP、NE、TNF-α、IL-6且可明显降低AngⅡ,表明其可有效地纠正心力衰竭时的神经内分泌、细胞因子紊乱。其机制可能是心力衰竭时β-肾上腺素能系统早期被激活,进而促进多种神经内分泌及细胞因子分泌。β-受体阻滞剂可阻断β-肾上腺素能系统的促进作用,抑制神经内分泌、细胞因子分泌及其对血流动力学、心肌重塑的不利影响,从而发挥心脏保护作用[19]。

2 CAR抑制心肌重构作用

CH F是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心脏功能获得代偿,但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因,即心脏重构的两面性[1]。因此,延缓或逆转心脏重构是预防心功能衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2受体数目约占β受体总数的20%～35%,并介导环磷酸腺苷(cAMP)生成的正性变力效应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1受体数目减少,β2受体数目所占的比例相对增加。此时使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能减缓重构过程,但不能进行有效的逆转;CAR较美托洛尔等其他β受体阻滞药能更好地逆转心肌重构,改善心脏功能,并表现出剂量依赖性。

张海涛等[2]观察了不同浓度的CAR对自发性高血压大鼠和W ister大鼠心肌成纤维细胞(CFs)合成胶原的影响,结果显示,CAR浓度依赖性地抑制CFs胶原合成,进而逆转左心室肥厚;同时,在高血压状态下,CFs对CAR的敏感性更强。试验者同时证明了,CAR抑制CFs胶原合成部分得益于其阻滞β受体,而对α受体无阻滞作用。G rimm等[3]通过心脏的在体和离体实验证实,CAR对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维细胞有抗增生作用,并且可减少纤黏连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成,其抗增生作用与干扰素γ相似,而美托洛尔和派唑嗪则无此作用。一项研究发现[4],使用CAR12周后,血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)水平降低,提示CAR可减少原发性高血压患者心肌胶原合成,对防止和逆转原发性高血压患者的心肌纤维化具有良好的作用;同时,伴有血浆中NE和肾上腺素(E)水平的降低,其可能与CAR通过对突触前膜β受体的阻滞作用,使交感神经末梢NE释放减少及降低交感神经系统对肾上腺髓质的刺激,使NE、E的释放减少有关。CAR及其代谢产物强有力的抗氧化作用可降低NE及因其产生的氧自由基对心肌的毒性作用,减少心肌的修复性纤维化[5]。

RAS在心脏重构中占有重要地位,B型利钠肽(BNP)的生理作用与AngⅡ相反,其近期效应为血管扩张、阻力下降、醛固酮分泌抑制、钠排出量增加;远期效应表现为抗增殖、抑制重构、降低交感神经活性。CAR通过阻滞心脏β1、β2及α受体,阻滞由受体传递的一系列心脏重构信息,可有效的逆转自发性高血压大鼠的左心室肥大,同时还使血浆和心肌组织的AngⅡ水平降低,BNP水平升高。说明受β受体阻滞药不仅可抑制交感神经系统活性,也可降低RAS活性,在心脏靶器官的保护中也发挥着不可忽视的作用[6]。

同时胡咏梅等[20]发现在使用腹主动脉缩窄制造的心力衰竭模型中,腹主动脉缩窄后,大鼠处于强氧化应激状态,应激反应导致内皮细胞、心肌细胞中氧自由基生成增多,刺激ET-1合成,上调的ET-1促进心肌细胞肥大、间质细胞增生,参与心室重构[21,22]。ET-1是一种含21氨基酸的激素多肽,具有强烈的缩血管、促增殖分化等作用,与心力衰竭恶化程度相平行[23]。卡维地洛及其代谢产物具有强大的抗氧化能力,清除氧自由基,提高超氧化物歧化酶水平,下调ET-1的表达。

3 CAR对心肌细胞凋亡的影响

细胞凋亡是在基因控制下的细胞主动死亡,凋亡作为心肌细胞死亡方式之一,造成心肌细胞缺失介导心室功能障碍和心室重塑。细胞凋亡由细胞内的凋亡相关基因直接控制。凋亡相关基因包括死亡受体和死亡受体配体基因家族(如Fas和FasL,Bcl-2基因家族)其中Fas、FasL、Bax为促进凋亡基因,Bcl-2为抑制凋亡基因。近年研究表明[7,8],心肌梗死、CHF等心血管疾病存在着细胞凋亡。有多种因素,如心肌功能障碍所致的机械性牵拉、AngⅡ、NE、病毒、细菌毒素、氧自由基(包括一氧化氮)、细胞素(如肿瘤坏死因子TNF-α)、低氧、钙超载、生长因子等均可触发细胞凋亡。心肌细胞凋亡是心肌疾病演化为CHF的细胞学基础,与心功能进行性减退有关。

随着急诊经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)和静脉溶栓的广泛应用,急性心肌梗死(AM I)的闭塞血管能得以及时再通,缺血所致的心肌坏死、心肌细胞丢失得以明显控制。缺血-再灌注性心肌损伤已成为AM I心肌细胞丢失的又一重要原因,其诱发的心肌细胞凋亡已被众多实验证实。有最新研究证实,在心肌缺血-再灌注引起的细胞凋亡中,主要表现为氧自由基增多、心肌细胞内钙离子浓度升高和心肌局部肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活。利用CAR干预用药,在改善AM I大鼠心功能同时降低死亡受体和死亡受体配体(Fas、FasL)基因家族的mRNA水平,上调Bcl-2的表达,从而能不同程度地降低大鼠心肌细胞凋亡指数。其凋亡作用主要源于其强大的抗氧化特性。

Yue等[10]用兔冠状动脉夹闭后再灌注诱发心力衰竭模型,在复灌前5m in给予CAR(1 mg/kg)。结果显示,CAR使心肌细胞凋亡降低77%,而相同剂量的普萘洛尔只能使心肌细胞凋亡降低39%;CAR使应激活化蛋白激酶(SAPK)活性降低(53.4±6.5)%,普萘洛尔对SAPK活性则无作用。提示CAR抑制I/R诱导的心肌细胞凋亡可能是通过下调SAPK信号通路、抑制Fas受体表达和阻滞β受体作用实现的,前二者可能是其心肌保护作用的新的重要机制。Rossing等[11]通过对比研究发现,CAR具有降低血浆中TNF-α以及血浆中溶解性TNF受体水平,抑制血管平滑肌中核因子(NF)-κB及有丝分裂原激活蛋白激酶p38(p38MAPK)的活性[12],抑制TNF-α与受体结合后的信号传递,阻滞TNF-α介导的抑制心肌收缩和诱发细胞凋亡以及造成心肌重构的作用。

4 AR对肥厚心肌能量代谢的影响

哺乳动物在心脏发育过程中主要以葡萄糖和乳酸作为能源,出生后的能量来源形式则以脂肪酸氧化为主,以便为心肌提供更多的能量。但在病理性心肌肥厚时,心脏能源又向葡萄糖和乳酸转化,即心肌能量的“胚胎型转化”,此改变将导致心肌能源匮乏。胡琴等[13]采用计量为30 mg/(kg◦d)的CAR治疗腹主动脉缩窄术后4周的大鼠,于治疗12周后发现,CAR在改善心肌肥厚的同时,可减少血清和心肌游离脂肪酸的蓄积,且增强线粒体脂肪酸氧化限速酶和脂肪酸氧化关键酶中链脂酰辅酶A脱氢酶(MCAD)基因的表达,增加线粒体归脂肪酸的摄取和氧化。CAR改善心肌能量代谢可能与其抗氧化作用有关。Sack等[14]发现,CAR能够上调自发性高血压大鼠心肌脂肪酸氧化相关的长链酰基辅酶A合成酶和MCAD的基因表达,增加心肌脂肪酸的氧化,减弱肥厚心肌能量代谢的胚胎性演化,由此认为,CAR的该作用与其受体阻滞有关。W allhaus等[15]发现,CAR能使心力衰竭患者心肌中的游离脂肪酸降低57%,从而证明其能提高心力衰竭患者的能量利用。

5 CAR在炎症反应中的作用

近年的研究[24,25]表明,心脏炎症反应与CHF关系密切,慢性低水平的心肌炎症反应可导致心肌结构与功能破坏,诱发并加重CH F。中性粒细胞在心肌炎症损伤过程中具有重要的病理意义,而细胞间黏附分子(ICAM-1)是中性粒细胞游走、聚集、发挥细胞毒作用不可缺少的跨膜蛋白质。吴强等[26]的研究显示CAR可明显抑制M I大鼠心肌ICAM-1的表达,其机制可能与其抗氧化、抑制心脏炎症反应有关。

6 CAR的β3 AR阻滞作用

1996年首次发现在人类心室肌组织中存在β3肾上腺素受体(β3AR)。可以介导负性变力作用。近年研究表明,在心力衰竭发生发展过程中,交感神经系统活性过度增高,导致心脏β1 AR和β2 AR由于PKA和βARK的磷酸化而脱敏或由于受体密度减少而下调,从而使β1AR和β2AR对β肾上腺素受体激动剂的反应性减弱[27],但β3AR的作用则相反。心力衰竭时衰竭心脏β3AR较正常心脏表达上调2倍～3倍,与之耦联的G i表达也上调[28]。且由于β3AR胞内第三环和C端缺乏PKA和βARK的磷酸化位点,使得β3AR可抵制激动剂短期刺激作用导致的脱敏[29]。该受体也可抵制激动剂长期刺激导致的下调[30]。此外,激活β3AR所需儿茶酚胺的浓度高于激活β1AR和βAR所需的浓度[31],有助于在心力衰竭时发挥作用。由上述心力衰竭时发生的变化以及β3AR的特性提示,β3AR在心力衰竭时的负性变力作用可能具有双重的病理生理意义。在心力衰竭早期,β3AR介导的负性变力作用可能是减少心肌损伤的一种保护性机制,其原因可能包括:β3AR介导的负性变力作用可防止心脏超负荷、减少心肌耗氧量、节约ATP;在其信号转导通路中产生的NO除减弱β1AR和β2AR介导的正性变力作用外,还可改善心脏舒张从而通过增加舒张贮备代偿心脏收缩功能异常[28];β3AR介导的扩血管作用一方面可降低外周阻力,从而减轻心脏后负荷;另一方面舒张微循环,改善心肌缺血[30]。在心力衰竭晚期则相反。与β1AR和β2AR相比,β3AR易被高浓度儿茶酚胺激活且不易脱敏[29-31],再加上心力衰竭时β3AR和Gi上调[28],而β1AR和β2AR的反应性减弱[27],此时β3AR介导的负性变力作用会进一步加重心室收缩功能异常,最终促进心力衰竭进行性恶化[28]。新近有研究表明,阻断β3AR后可明显改善心力衰竭心肌组织和心肌细胞的收缩和舒张,据此认为心力衰竭时高浓度的儿茶酚胺激活内源性β3AR会进一步抑制左室的收缩和舒张[32]。因此,在心力衰竭晚期β3AR介导的负性变力作用可能加重心力衰竭的发展。卡维地洛作为第3代β受体阻滞剂在心力衰竭的治疗中是否有β3AR阻断作用。有学者[33]曾用β3A R激动剂BRL作用于大鼠,发现心功能指标均降低而CAR可完全阻断BRL的作用,从而证明了CAR有β3AR阻滞作用。韩清华等曾用卡维地洛和特异性的β3AR阻滞剂SR59230A分别作用与心力衰竭的离体大鼠心脏,心功能的改善之间的比较无统计学意义[34],从而也说明了卡维地洛治疗心力衰竭的另一种机制可能是通过阻断心力衰竭时上调的β3AR介导的负性肌力起作用的。

CAR在临床上的应用已受到各国医药届的广泛关注,在原发性高血压、心绞痛、心肌梗死,尤其是在心力衰竭的治疗上具有广阔的研究和应用价值。

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