调节高密度脂蛋白药物的研究进展

虞燕霞，陈伯文，尚尔宁，殷江临

(南京医科大学附属苏州医院药剂科，江苏苏州 215002)

高密度脂蛋白(high－density lipoprotein，HDL)在所有血浆脂蛋白中体积最小，密度最高，由肝脏及小肠黏膜合成，是惟一通过胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport，RCT)发挥抗动脉粥样硬化作用的脂蛋白。它具有多方面的心血管保护作用，如促进RCT、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制血小板激活、稳定前列环素和促进一氧化氮(nitric oxide，NO)合成等作用［1］。大量流行病学研究表明，血浆高密度脂蛋白胆固醇(high－density lipoprotein cholesterol，HDL－C)水平与患冠心病(coronary heart disease，CHD)的风险呈负相关［2］，随着血浆HDL－C水平升高，患CHD风险明显降低。全美胆固醇成人教育计划将HDL－C低于400 mg·L－1列为 CHD的危险因素［3］。血浆 HDL－C 每升高 10 mg·L－1，男性和女性患 CHD危险分别降低2%和3%［4］。因此，HDL－C正逐渐成为心血管疾病防治的一个重要靶点，新的作用于HDL－C的药物正在研究或临床试验中。

1 非特异性升高高密度脂蛋白胆固醇的药物

1.1 能够升高高密度脂蛋白胆固醇的调节血脂的药物

1.1.1 烟酸类药物

此类药物是目前最有效的升高HDL的药物，可通过抑制肝脏对HDL－C前体的摄取，增加血浆HDL－C。最近研究结果表明，烟酸可以减少肝脏三磷酸腺苷合酶β链的表达，从而减少HDL的代谢，使患者血浆HDL－C水平增加15% ～35%［5］。但由于其安全性问题，限制了其临床应用。若将烟酸类与他汀类药物联合使用，可以降低不良反应，提高疗效［6－7］。

1.1.2 他汀类药物

他汀类药物可抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成减少，增加肝脏低密度脂蛋白胆固醇(low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)受体表达，激活肝脏载脂蛋白 A－Ⅰ(apolipoprotein A－Ⅰ，Apo A－Ⅰ)，有一定的抑制胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)的作用。其主要作用部位在肝脏，可降低总胆固醇(total cholesterol，TC)和LDL－C水平，适度增高HDL－C水平。研究表明，该类药物提升HDL－C水平为5% ～15%。不同的他汀类药物升高HDL－C的作用强度不同，如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)升高HDL－C作用显著，升高13%;而阿托伐他汀(atorvastatin)升高8%［8］。

1.1.3 贝特类

该类药物能够刺激肝脏Apo A－Ⅰ和脂蛋白脂肪酶的活性，使血浆HDL－C水平增加10% ～15%;同时它们还能激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator－activated receptor，PPAR)，不仅能增加HDL－C的合成，还能加速外周细胞胆固醇的外溢［9］。

1.2 能够升高高密度脂蛋白胆固醇的非调节血脂的药物

1.2.1 雌激素类药物

绝经女性使用雌激素替代疗法能降低患心血管疾病的危险。该类药物对血管系统和脂蛋白有保护作用，能显著减少绝经女性血清残粒脂蛋白胆固醇含量，增加HDLα1和HDLα2亚群的含量［10］。口服雌激素能使LDL－C减少15%，使HDL－C增加15%［11］;同时还能增加 TG 水平，减少 Apo A－Ⅰ水平。

1.2.2 苯妥英

临床试验表明，癫疒间患者每天口服苯妥英200～300 mg，持续14周左右可以明显提高血浆HDL－C水平，其他血脂水平无明显变化，不良反应短暂而微弱［12］。苯妥英可以使血浆CETP水平降低42%，这可能是其升高HDL－C的机制之一。

目前，临床上常用的疗效比较确切且不良反应较小的调节血脂的药物仍然是他汀类药物，但是由于其升高HDL－C的水平有限，因此，希望能够开发出更多能够显著升高HDLC的药物。

2 特异性升高高密度脂蛋白胆固醇的药物

2.1 与载脂蛋白A-Ⅰ相关的药物

Apo A－Ⅰ是HDL的主要组成成分，其含量决定了血浆中HDL水平。它不仅是HDL的主要载体和胆固醇重要接受体，同时也是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的激活剂，可使血浆HDL从外周组织接收游离胆固醇转变成胆固醇酯。Apo A－Ⅰ还是HDL受体的配体，其磷脂复合体与HDL受体结合后可触发游离胆固醇从细胞内池转移到细胞表面的复杂过程，而且接收细胞释放的胆固醇。

2.1.1 载脂蛋白 A-Ⅰ 模拟肽

Apo A－Ⅰ是由243个氨基酸组成的蛋白质，含有10个双性螺旋结构，一方面可与脂质结合，另一面又可与水环境相互作用。根据Apo A－Ⅰ的这一结构特性，合成含18～22个氨基酸的短肽，它们具有与Apo A－Ⅰ相似的生物学效应，包括促进细胞胆固醇流出，激活LCAT，清除氧化LDL的氧化磷脂，抑制单核细胞的炎症反应等。与全长的Apo A－Ⅰ比较，其模拟肽最主要的优点是分子更小，容易合成以及更易于制成治疗药物。

L－5F是一种Apo A－Ⅰ模拟肽注射剂，可明显减缓小鼠动脉粥样硬化的进程［13］。ETC－642也是一个可静脉给药的22个氨基酸的短肽，目前正在进行早期临床试验［14］。D－4F是一个可口服的Apo A－Ⅰ模拟肽，与L－5F几乎是同一序列，不同的是在疏水端少一个苯丙氨酸，因此可以不被消化道内的酶破坏。在具有动脉粥样硬化倾向的小鼠模型中，将D－4F加入水中喂养小鼠，发现前 β HDL(pre－β HDL)形成增加，巨噬细胞堆积减少，血管的反应性恢复，明显减少主动脉粥样硬化程度，而循环系统中脂蛋白的表形无显著变化［15－16］。目前该药正在进行Ⅰ期临床试验。已有研究报道，CHD患者单次使用D－4F 30，100，300或500 mg是安全的，且具有很好的耐受性，同时还能改善 HDL的抗炎指数［17］。

2.1.2 重组载脂蛋白A-Ⅰ 米兰(Apo A-Ⅰ Milano)

Apo A－Ⅰ米兰是第一个被确认的人Apo A－Ⅰ突变基因。该基因突变在173位点，精氨酸代替了半胱氨酸。这个位点的突变引起了Apo A－Ⅰ米兰二聚体和Apo A－Ⅱ二聚体的形成。

在人和转基因小鼠中，Apo A－Ⅰ米兰能明显加速RCT。在兔高胆固醇模型和小鼠载脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)基因缺陷模型中给予重组Apo A－Ⅰ米兰脂质体，能够减少巨噬细胞含量，减缓主动脉粥样硬化的形成，减少氧化型胆固醇(oxysterol)的促凋亡(proapoptosis)作用［18－19］。

2003年Nissen等［20］报道，在给急性冠状动脉综合征患者静脉注射Apo A－Ⅰ米兰磷脂复合物ETC－216后，患者动脉粥样硬化有显著改善。将104例患者随机分为安慰剂组、ETC－216 15 mg·kg－1和 45 mg·kg－1组，每周 iv 给药1 次，共 5次，结果表明，15和45 mg·kg－1组粥样斑块的体积均显著减小，平均减少了 14.1 mm3，达 4.2%。目前，ETC－216 被认为是最有希望的模拟HDL的药物之一。尽管如此，仍需要大量关于CHD发病率和死亡率方面的临床试验来验证该药的作用。同时，还应关注在治疗动脉粥样硬化斑块时，人体内的Apo A－Ⅰ和Apo A－Ⅰ米兰的作用是否一致。

与ETC－216类似的 CSL－111是一个含有 Apo A－Ⅰ的重组HDL，是大豆磷酸卵磷酯复合物，其化学和生物学特性与人体内的HDL相似。183例CHD患者随机接受了每周1次共4周的CSL－111注射治疗，与对照组比较，用药组患者斑块特征指数以及冠状血管造影术的冠脉评分均有显著改善［21］。尽管这些临床试验的最终意义还不得而知，但是模拟HDL应该是一个治疗心血管疾病的有效方法。

2.2 胆固醇酯转运蛋白抑制剂

CETP是一个血浆糖蛋白，它促使血浆脂蛋白中胆固醇酯(cholesterl ester，CE)和TG转运与交换，包括将CE从HDL转移至极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、乳糜微粒(chylomicron，CM)及残粒，最后至 LDL;而 TG从VLDL和CM转移至HDL。在CETP作用下，经LCAT催化生成的CE可转运至富含TG的脂蛋白，流向残粒和LDL，最终通过肝脏相应受体摄取这些CE完成逆向转运。

1989年日本学者发现，在HDL－C水平很高的人群中都缺乏CETP［22］，认识到CETP在HDL代谢中的重要性，抑制CETP可能是一个提高HDL－C水平的新方法。目前，CETP的抑制剂已经进入了临床试验阶段［23］。

JTT－705为硫酯化合物，通过形成二硫键不可逆抑制CETP，使CETP的活性减少90% ～95%。在兔高血脂模型中，JTT－705能够显著降低主动脉粥样硬化的发生率［24］。目前，JTT－705正在进行临床试验。有轻度血脂升高的受试者，每天口服JTT－705最高剂量900 mg，4周后CETP的活性减少37%，HDL－C 增加34%，LDL－C 减少了7%，而 TG、磷脂转运蛋白和LCAT水平不受影响［23］。每天服用 JTT－705 600 mg联合普伐他汀(pravastatin)40 mg治疗，4周后HDL－C水平增加 28%［25］。

另一个CETP的抑制剂是torcetrapib(CP－529414)，曾被认为是最有效的CETP抑制剂。Ⅰ期临床试验结果显示，torcetrapib能显著提高体内含HDL－C水平较低的高脂血症患者HDL－C水平［26］。但是随后的3个Ⅲ期临床试验结果均显示，联合使用torcetrapib和阿托伐他汀组与单独使用阿托伐他汀组比较，联合用药组不仅未缓解动脉粥样硬化的进程，反而使血压增高，患者死亡率增加。因此，torcetrapib被认为无临床治疗意义［27－29］。

Anacetrapib(MK－0859)是一个可以口服的选择性CETP抑制剂。临床试验结果表明，无论anacetrapib单独使用还是与阿托伐他汀联合使用均能明显降低LDL－C的水平，提高HDL－C的水平;其中联合使用阿托伐他汀不但能够降低70%的LDL－C，同时还能使HDL－C成倍增加。患者对anacetrapib有很好的耐受性，而且不会对血压产生不良反应［30］。

CETi－1是抗动脉粥样硬化的肽疫苗，由破伤风毒素的T辅助细胞表位14个氨基酸连接人胆固醇酯转移蛋白B细胞表位的16个氨基酸，并在N端加1个半胱氨酸构建而成。CETi－1注入人体后可以引起免疫反应，产生能结合CETP的抗体，抑制HDL向LDL转化，因而具有抗动脉粥样硬化的生物学效应［31］。最新研究发现，CETi疫苗能阻止胆固醇的转运，升高HDL－C的水平。体内HDL－C水平较低的患者在接受CETi疫苗治疗后能产生高浓度的CETP抗体，而且随着抗体水平的增加，HDL－C的水平也不断增加［32］。

尽管抑制CETP能明显增加HDL－C水平，但是其能否减少动脉粥样硬化的产生和心血管疾病的发病率，仍然存在争议。特别是torcetrapib临床试验的失败在整个动脉粥样硬化临床和基础研究中引起了巨大的震动，在质疑CETP抑制剂的同时，甚至对升高HDL在动脉粥样硬化治疗中的作用产生了怀疑。目前关于CETP抑制剂的未来仍是动脉粥样硬化研究领域中争论的焦点。

2.3 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂

PPAR是依赖配体活化的转录因子，在动脉粥样硬化形成中起重要调控作用。PPAR有3种亚型:α，γ和β/δ，它们在组成血管壁的各种细胞中均有表达，具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。它们能够调节HDL代谢，逆转胆固醇转运，同时还能抑制炎症介质的表达，诱导Apo A－Ⅰ和三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)的转录［33］。贝特类、噻唑烷二酮类和他汀类药物均是PPAR的激活剂，可以增加胆固醇外溢，同时减少TG、LDL－C和胰岛素水平。

将PPARα激动剂和PPARγ激动剂联合应用即成为一个双重PPAR激动剂。PPAR－α/γ双重激动剂作为一类新药，它能协同产生抗糖尿病作用和心脏保护作用。该类PPAR双重激动剂不但能有效控制血糖的异常变化，还能降低血中游离脂肪酸(free fatty acids)，TG和LDL－C的含量，同时升高血中HDL－C的浓度，从而对2型糖尿病患者的心血管并发症具有防治作用。近期研究的该类新药有naveglitazar，netoglitazone，muraglitazar， ragaglitazar， tesaglitazar， imiglitazar， MK767，LY929和LSN862。在这些新药中，ragaglitazar可使实验鼠的尿路膀胱肿瘤发生率增高，muraglitazar可以增加2型糖尿病患者水肿等不良事件的发生;而tesaglitazar则会使2型糖尿病患者血中肌酐升高，并伴随肾小球滤过率降低，因而这些药物都暂停了Ⅲ期临床研究［34－36］。

随着PPARα/γ双重激动剂临床试验的相继失败，研究者对PPARδ/γ和PPARα/δ双重激动剂和三重PPAR激动剂的研究发生了兴趣。据报道，这些激动剂在控制血糖的同时也有效地增加HDL－C的水平［37］。目前这些物质大部分还处于实验阶段。

2.4 肝脏X活化受体(liver X-activated receptor，LXR)激动剂

近年来研究表明，LXR是胆固醇和磷脂运出泵ABCA1转录调节者［38］。ABCA1参与磷脂外溢和胆固醇与载脂蛋白受体的结合，作为RCT起始步骤，ABCA1起到了关键的作用。LXR激动剂可以用来提高HDL水平，促进动脉管壁内富含脂质的巨噬细胞中胆固醇的外溢。LXR激动剂除了激活RCT途径中基因转录外，也能够诱导一些基因如SREBP1c等的表达，这些基因可以刺激脂肪的形成，诱导脂肪酸的合成，导致肝脏的TG增加，引起脂肪肝等不良反应。GW3965和T0901317是合成的非甾体LXR激动剂，虽然它们能改善动脉粥样硬化模型小鼠的症状，但是同时也能诱导脂肪生成从而引起高TG血症和脂肪肝［39］，限制了它们在临床中的应用。合成的甾体类LXR激动剂ATI－829和 N，N－二甲基－3β－羟 基－胆 烯 酰 胺 (N，N－dimethyl－3β－hydroxy－cholenamide，DMHCA)能够选择性地激活小鼠特定组织中的LXR基因，而对肝脏的脂肪形成却没有作用。与T0901317比较，ATI－829在抑制动脉粥样硬化的同时，不会导致小鼠VLDL增加和高TG血症［40］。给Apo E缺陷小鼠使用甾体肝X受体激动剂DMHCA，11周后发现小鼠的粥样斑块明显减少，而且肝脏TG的水平没有增加，同时小鼠体内的ABCA1、ABCG1和胆固醇7α－羟化酶基因增加，而肝脏的 SREBP1c基因没有变化［41］。ATI－829和DMHCA作为一类LXR激动剂，能够避免其他的LXR激动剂所产生的不良反应，因此对防治动脉粥样硬化可能具有广阔的前景。

2.5 脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)诱导剂

LPL是血循环中内源性TG代谢酶，主要分解CM和VLDL中的TG，并在脂蛋白之间转移胆固醇、磷脂及载脂蛋白。其代谢产物FFA为组织提供能量，或再酯化为TG储存到脂肪组织中。代谢后的VLDL转变为LDL，分解后的CM表面脂质脱落，形成新的 HDL。研究发现，LPL诱导剂NO－1886可以促进LPL mRNA的转录，从而提高LPL活性，升高HDL－C水平，尤其是显著升高HDL2亚型水平。体内实验证实，它能增加高胆固醇大鼠血浆中LPL活性，降低血浆TG水平，升高HDL－C水平，并抑制冠状动脉粥样硬化［42］;给高脂、高糖和高胆固醇喂养的中国巴马小型猪使用NO－1886，5个月后发现动脉粥样硬化斑块明显减少，血清HDL－C和Apo A－Ⅰ的水平明显增加，同时也增加了肝脏中的ABCA1基因和蛋白的表达［43］。

2.6 内皮脂肪酶(endothelial lipase，EL)抑制剂

EL与LPL和肝脂肪酶(hepatic lipase，HL)一样是三酰甘油脂肪酶的家族成员之一。与LPL和HL不同的是，EL对三酰甘油脂肪酶的活性较低，而具有较高的磷脂酯酶的活性，它能水解HDL磷脂。在体内 EL的过度表达能减少HDL－C的水平，提示EL在调节HDL的代谢中发挥一定的作用［44］。据报道，如果将小鼠的 EL基因敲除，小鼠体内的HDL水平明显增加［45］。Shimamura等［46］报道，血管生成素样蛋白 3(angiopoietin－like protein 3，ANGPTL3)能够增加HDL的水平，这一作用与ANGPTL3抑制EL的活性有关。

2.7 高密度脂蛋白去脂化和重新灌注

在RCT中，第一步是胆固醇从外周细胞外溢传递给HDL。与成熟 αHDL相比，pre－β HDL是更好的受体。因此，Lipid Sciences公司开发了LSI－S955，该物质有去脂作用，在血浆中选择性地将HDL去除脂质，而不影响其他脂质蛋白的组成。2004年，Sacks等［47］在美国心脏病协会年会上报告，32例志愿者使用LSI－S955选择性去脂，结果表明，去脂与未去脂的血浆相比，HDL－C被去除脂质的程度达(76±11)%，同时 LDL－C增加了12%。通过2D凝胶电泳分析HDL亚群，pre－β HDL亚群显著增加，而αHDL减少。体外实验结果表明，胆固醇外溢到去脂质血浆的量也增加了18～20倍，与 pre－β HDL 增加一致。2009 年 Sacks等［48］又使用七氟烷和n－丁醇作为选择性的去脂剂将HDL转化为小HDL，又称选择性去脂化HDL，选择性去脂化HDL包含多种去胆固醇形式，如小α和press－1等，选择性的去脂化作用能够加强ABCA1介导的胆固醇的转运。随后，又将HDL去脂化后重新灌注到5只非洲猴体内，发现能够活化胆固醇的逆行转运系统，缓解饮食引起的动脉粥样硬化症状，但实验猴动脉内膜厚度与对照组比较无明显减轻。目前血浆去脂这一实验方法已经用于鼠、猪和猴，未出现不良反应。

2.8 其他

2.8.1 利莫那班(rimonabant)

利莫那班是最新减肥药物，为选择性Ⅰ型大麻受体拮抗剂，作用于人体内源性大麻酯系统，该系统参与体重和新陈代谢的调节。1057例体重超标或肥胖受试者给予利莫那班，每天1次，服用1年，发现20 mg组患者在减轻体重的同时，TG减少了11%，HDL－C增加了27%［49］。最近研究再次证实，使用利莫那班20 mg·d－1，1年后能显著改变其HDL－C和TG的水平，同时还能改善LDL和HDL质粒、Apo A-Ⅰ和Apo B、HDL2、HDL3和 CRP 的水平［50］。推测使用利莫那班治疗与肥胖相关的血脂障碍可能会有较好疗效。

2.8.2 磷脂类衍生物

HDL代谢可被磷脂类调节。大豆来源的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)可以调节HDL代谢。在一个小范围的临床试验中，口服PI 2.8和5.6 g 2周，HDL－C水平分别增加13%和18%［51］。据报道，PI是通过激活丝裂原活化蛋白激酶来影响HDL的水平［52］。PI是一种自然物质，作为治疗药物，有较好的安全性。到目前为止，多数研究报道，即使PI超过5 g也是安全的。由于磷脂的安全性和有效性，磷脂可能为临床治疗心血管疾病提供一个新的选择。

3 结语与展望

由于HDL－C水平与患CHD的风险存在负相关，HDL具有多重抗动脉粥样硬化的作用。因此，改变HDL代谢成为抗动脉粥样硬化药物治疗的一个引人瞩目的靶点。目前临床上使用的调脂药对增加HDL－C水平作用较弱，虽然也能使CHD患者的LDL－C达到现在血脂防治指南的标准，但仍有2/3的患者发生CHD和动脉粥样硬化。因此，调节HDL代谢药物有很大的发展潜能。尽管近期一些能够改善HDL的新药在临床试验中出现了不良反应，但这并不能否定HDL在心血管方面的作用。在研究以HDL为靶标的治疗方法和药物时，应更多关注HDL的功能，而不是单纯的HDL－C水平。相信随着分子生物学和医学的发展，更多作用于HDL的治疗途径和药物将被揭示和发现，更有利于动脉粥样硬化和CHD的防治。

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