40例噬血细胞综合征的临床特点及预后分析

陈 兵，欧阳建，周荣富，邵晓雁，徐 勇

（南京大学医学院附属鼓楼医院 血液科，江苏 南京 210008）

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是免疫调节功能异常，过度分泌细胞因子的一种综合征。临床上，HPS患者常有高热、血细胞减少、噬血细胞增多、凝血异常，且往往伴随病毒感染、恶性肿瘤等，HPS病情进展迅猛，死亡率高。为进一步提高对该病的诊治水平，现对40例HPS患者的临床资料分析如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

我院2002年1月～2008年3月收治的HPS 40例。其中，男性27例，女性13例，年龄13岁至81岁，平均（48±6.75）岁。所有病例均符合文献诊断标准[1]。

1.2 病原学、病理学检测

病原检测采用血培养、痰培养、尿培养、肥达氏反应、FQ-PCR方法，检测EB病毒（EBV）DNA和巨细胞病毒（CMV）DNA。血清学检测流行性出血热抗体、钩端螺璇体抗体、艾滋病毒抗体、肝炎病毒全套等。病理检查包括骨髓穿刺、骨髓活检、淋巴结活检等。

2 结果

2.1 病因

40例HPS中，22例（55%）与感染相关。其中，EBV14例（35%），CMV1例（2.5%），伤寒2例（5%），大肠埃希氏菌感染1例（2.5%）细菌、真菌多重感染1例（2.5%），病原体不详但抗感染有效3例（7.5%）。7例 HPS（17.5%）与肿瘤相关，其中 2例（5%）为侵袭性NK细胞白血病，1例（2.5%）鼻NK/T细胞淋巴瘤，其余4例（10%）为成熟T细胞淋巴瘤。7例肿瘤患者中，4例合并EBV感染。2例HPS（5%）与风湿性疾病（系统性红斑狼疮）有关。1例（2.5%）与异基因造血干细胞移植有关。病因不明12例（30%）。

2.2 临床特点

本组患者临床表现以发热最常见，为39例（97.5%），肝、脾和（或）淋巴结肿大 25例（62.5%），咳嗽6例（15%），消化道出血3例（7.5%），神志改变2例（5%）。

实验室检查包括，血常规：两系减少16例（40%），三系减少24例（60%）。生化：乳酸脱氢酶（LDH）（393～7063 U/L）升高 40例（100%）；谷丙转氨酶（23～985.9U/L）和（或）谷草转氨酶（27～1285 U/L）升高32例（80%）；三酰甘油（1.09～4.11 mmol/L）升高 36例（90%）；血淀粉酶（44～687 U/L）和（或）尿淀粉酶（209～3200 U/L）升高16例（16/22，72.7%）。凝血异常包括 PT（12～36 s）、APTT（35～＞320 s）、TT（13～＞110 s）或纤维蛋白原（0.5～3.0 g/L）异常 13例（13/20，65%）。铁蛋白（868～＞1500 ng/mL）升高 36例（36/36，100%）。骨髓涂片：噬血现象（0.5～7.5%）33例（33/36，92%）。

2.3 治疗和预后

所有患者均采用多种药物治疗。40例（100%）采用广谱抗生素治疗；11例（27.5%）抗病毒治疗；4例（10%）抗真菌治疗；21例（52.5%）用糖皮质激素（地塞米松或甲基强的松龙）治疗；9例（22.5%）予以大剂量丙种球蛋白治疗；8例（20%）给予化疗，包括足叶乙甙+地塞米松、长春新碱+强的松+环磷酰胺+吡柔比星±足叶乙甙（CTOP±E）；此外，还有成分输血纠正凝血异常及保肝、制酸等对症治疗。经治疗，8例存活（其中4例治愈），15例死亡，17例失访，死亡率65.2%（15/23）。15例死亡病例中7例为EBV感染，3例为恶性淋巴瘤（其中2例EBV阳性），1例死于严重感染（大肠埃希氏菌、多重感染）、1例为系统性红斑狼疮，3例为病因不明的HPS。死亡原因：多脏器衰竭、肿瘤进展、多重感染、脓毒血症。

3 讨论

HPS/HLH是某种致病因素作用于人体，刺激T细胞和NK细胞释放细胞因子，如 IL-1、IL-2、IL-10、sIL-2、TNF-α 和 IFN-γ。TNF-α 和其它一些细胞因子可以引起发热及器官损害，同时TNF-α、IFN-γ又可以激活巨噬细胞，导致吞噬血细胞现象发生，引起血细胞减少。因而，目前认为HPS的发病类似一个细胞因子风暴，T细胞和巨噬细胞都处于失去控制的活化状态[1]。HPS分为原发性和继发性两类。原发性HPS包括家族性噬血细胞综合征和无家族史（家族中首例）或在婴儿早期散发病例[2]。继发性HPS的发病率明显高于原发性HPS，一般认为成人HPS多为继发性。2004年国际组织细胞协会公布的最新诊断标准[3]，为分子诊断符合HPS，或者下列8条中符合5条：①发热超过1周，高峰达38.5℃以上；②脾肿大；③两系以上血细胞减少（血红蛋白≤90 g/L，血小板≤100×109/L，中性粒细胞≤1.0×l09/L）；④甘油三酯≥2.0 mmol/L和（或）纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中见噬血现象，无恶性肿瘤证据；⑥NK细胞活性降低或者缺乏；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性 CD25≥2400 U/mL；可诊断为HPS。也可参考LMASHUKU等[4]提出的继发性HPS诊断修订标准。

本组HPS中，大部分符合上述8条中的①②③④⑤⑦，第⑧条检测指标我院尚未常规开展。对于第⑥条标准，在本组部分病例中检测淋巴细胞亚群，未发现NK细胞的缺乏，考虑是由于本组患者大多数为成人HPS患者，多为继发性HPS。仅有的1例13岁患者，也是确诊为异基因造血干细胞移植后，因继发免疫异常所致。继发性HPS常无或仅为一过性NK细胞数量减少，而原发性HPS常发生于0～2岁的婴幼儿，NK细胞活性降低或者缺乏常见，且提示预后不良。以往我们诊断HPS，较强调骨髓等部位噬血细胞的百分比（2%）。新的诊断标准只是把噬血现象作为八条标准中的一条，且并未强调百分比。我们也发现，有的病例噬血现象出现较晚，需多次、多部位穿刺才可能被发现。因此，凡有患者表现高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能试验异常、凝血异常、高甘油三脂血症和反应性噬血细胞增多的组织细胞浸润，且往往病情危重，应高度怀疑HPS。缺乏噬血现象也不能排除HPS。此外，本组HPS患者还表现高比例的血/尿淀粉酶升高、尿蛋白阳性，提示HPS不仅累及血细胞、凝血机制、肝、脾，还可造成胰腺和肾损害。

HPS诊断的难点在于病因诊断。文献报道[5，6]，继发性HLH的常见病因有病毒（如EBV、CMV、单纯疱疹病毒、副流感病毒Ⅲ型等）、细菌、真菌、寄生虫（如疟疾）感染等。此外，还有恶性血液病（如淋巴瘤、白血病等）、风湿性疾病（如系统性红斑狼疮）、器官移植后接受免疫抑制治疗及药物（如苯妥英钠）。近来发现，H5N1禽流感病毒感染病例表现HPS[7，8]，更引起很多专家对HPS研究的关注。本组病例中28例明确了病因，感染相关HPS最多见，共22例。其中，EBV感染14例，占感染因素的2/3，其它病原体为细菌、真菌、CMV等；其次是T/NK细胞淋巴瘤相关HPS，共7例；其余个别病例为风湿性疾病、异基因造血干细胞移植后所致的HPS。本组病例中仍有30%病因不明，这些患者不是死亡，就是放弃治疗，预后差。提示HPS应强调病原学及病理检查，争取病因治疗。例如，本组中的1例HPS患者，发病时并无明显鼻部表现，仅一张骨髓涂片中见到一团分类不明细胞，后行两次鼻粘膜活检才最终确诊为鼻NK/T淋巴瘤。

HPS的治疗主要围绕三大方面[3]：①遏制细胞因子风暴及其对多脏器的损害，主要通过大剂量糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白治疗；②控制感染，包括抗细菌、病毒、真菌；③化疗清除克隆性增殖的或含有EBV的T细胞，研究发现早期应用足叶乙甙可明显改善疗效[9]。本组病例经上述治疗，细菌感染性HPS预后较好，大部分积极有效治疗可达痊愈。不良预后因素为EBV感染、淋巴瘤、多脏器损害严重。本组14例EBV相关HPS中，4例同时确诊成熟T或NK细胞淋巴瘤，提示EBV与T/NK细胞淋巴瘤的发病密切相关，可能是感染EBV的T/NK细胞存在生长优势，最终恶性转化为淋巴瘤[10]。此外，EBV-DNA检测不仅提示不良预后，还可作为疗效评判的指标。例如，本组1例T细胞淋巴瘤伴EBV感染的患者，给予足叶乙甙+地塞米松、CHOP化疗后，症状消失，血象达正常，铁蛋白、肝功能等明显下降，而EBV-DNA检测仍在104，不久患者再度高热，各项指标再度恶化，EBV-DNA很快升至106，提示CHOP方案疗效不佳，后改为CHOPE方案化疗。

综上所述，HPS是多种病因、机制复杂而临床表现类似的综合征。由于该综合征的高死亡率及其可能所伴发的恶性淋巴瘤、EBV感染、甚至H5N1禽流感病毒感染等疾病，应引起临床医生对其临床特点、病因检查高度重视。凡有高热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能试验异常、凝血异常和噬血细胞增多，应考虑到HPS。成人HPS多为继发性，细菌相关性HPS预后较好，病毒相关性尤其是EBV感染引起的HPS预后最差，半数以上HPS死亡。治疗目前尚无行之有效的方法，应尽早运用足叶乙甙、糖皮质激素及争取病因治疗。足叶乙甙治疗无效的EBV相关HPS，可考虑行造血干细胞移植[3]。近年研究发现，NF-κB对HPS炎症因子风暴的启动至关重要，NF-κB抑制剂可能成为将来治疗HPS的新途径[11]。中医学认为本病为温病，在高热期正邪两盛，以清瘟败毒饮为主方，也可能帮助患者度过HPS细胞因子风暴。

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