血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用进展

李文举，李敏，张伟（1.广东佛山市南海区九江镇医院，佛山市 5803；.兰州大学第二医院药剂科，兰州市 730000；3.重庆医科大学附属第一医院外科，重庆市 40004）

血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用进展

李文举1＊，李敏2，张伟3#（1.广东佛山市南海区九江镇医院，佛山市 528203；2.兰州大学第二医院药剂科，兰州市 730000；3.重庆医科大学附属第一医院外科，重庆市 400042）

＊主管药师，本科。研究方向：药事管理。电话：0757-8655957

＃通讯作者：副主任医师。研究方向：普外科。电话：023-89106003

血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotesion converting enzyme inhibitors，ACEI）是20世纪80年代发展起来的一类应用最广的抗高血压药（包括药物引起的高血压）[1]和抗充血性心力衰竭药，也应用于预防左心室肥大、减少局部缺血对心肌的损害、减少糖尿病患者的肾小球病变等，已作为我国《国家基本药物目录·基层医疗机构配备使用部分》（2009版）和《中国高血压防治指南》（2005版）和《欧洲高血压治疗指南》（2007版）的一线抗高血压药，本文着重就ACEI的临床应用作一综述。

1 ACEI的药理学基础

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是人体调节血压的重要内分泌系统。血管紧张素原（α-2球蛋白）是由约400个氨基酸组成的糖蛋白，主要在肝脏合成。肾素是由肾脏释放的高特异的酸性蛋白水解酶，在血浆中可水解血管紧张素原成无升压活性的10肽血管紧张素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）。存在于肾脏的血管紧张素转换酶（ACE）能催化2种反应：一是催化水解AngⅠ去掉羧端（C端）的组氨酸和亮氨酸，生成具有强烈收缩血管并促使血压升高作用的8肽血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ），AngⅡ在氨基转肽酶的作用下，失去N端的门冬氨酸生成7肽的血管紧张素Ⅲ（AngⅢ），它能促使醛固酮释放，也致血压升高；二是能使有降压活性的缓激肽失活，生成无活性的7肽化合物。可见，在长期血压控制中就是通过RASS的AngⅡ发挥关键作用。近年来，国内、外对ACEI的作用机制进行了大量研究，使其药理学不断发展，主要涉及下列6个方面。

1.1 抑制血浆肾素系统

ACEI对血浆中的ACE有直接抑制作用，能降低血浆中的AngⅡ和醛固酮的浓度，另对血浆外的局部组织如肾、脑、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，对抗外源性AngⅠ的升压作用[2]。ACEI能与AngⅠ或缓激肽竞争ACE，其具有3个基团与ACE的活性部分相结合：①结构中脯氨酸的末端羧基与ACE正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；②不裂解肽键的羰基与酶的供氧部位呈氢键结合；③巯基或羧基与ACE中的锌离子结合。ACEI除抑制ACE外，同时也可减少缓激肽的降解，使血浆中缓激肽的浓度增高，并加强外源性缓激肽的舒张血管作用[3]。

1.2 改善左心室功能

ACEI对RAAS的持续抑制可改善左心室功能，对心衰者可降低肺毛细血管楔压、心脏充盈压，增加每搏输出量、左室射血分数和心脏指数[4]；ACEI还可延缓血管壁和心室壁肥厚，长期应用可减少实验大鼠的心脏质量、心肌胶原，预防心脏肥大[5，6]。

1.3 扩张动静脉

ACEI能扩张小动脉、小静脉，扩张冠状动脉、肾动脉，降低外周血管阻力和冠状动脉、肾动脉阻力，增加冠脉血流量、静脉床容量，使回心血量进一步减少，心脏前负荷降低，缓解肾动脉闭塞引起的高血压[7]。ACEI同时增加肾血流量、肾小球滤过率（GRF），有利于尿钠的排泄，使体液总量减少，静脉回流心脏的血液也相应减少，也有助于左心室功能的改善；同时预防肾脏损伤和合并糖尿病的发生[8]。

1.4 调节血脂和清除氧自由基

ACEI可使血浆胆固醇（CH）、三酰甘油酯（TG）降低，高密度脂蛋白-胆固醇（HLD-CH）升高或基本不变[9]。ACEI兼具氧自由基的清除作用，保护损伤的心肌；清除氧自由基又可强化内皮源舒张因子的作用，使其调节动脉粥样硬化，血栓形成和血管痉挛，同时兴奋鸟苷酸环化酶而使cGMP增加，促使血管扩张。

1.5 抗血小板功能

ACEI对原发性高血压患者可抑制血小板的聚集，对由肾上腺素、ADP、胶原等诱导的血小板聚集和血栓烷的释放均可抑制，这也是ACEI可保护心脏的另一因素。

1.6 保护肾功能

4组小鼠分别接受卡托普利、洛沙坦或2药联合与安慰剂治疗，各组平均动脉压较安慰剂组均明显下降，尤其是肾局部的AngⅡ下降显著；另将6周龄非糖尿病和链脲酶诱导的进展期糖尿病肾病的转基因小鼠随机分为培哚普利或缬沙坦组，或2药小剂量联合治疗各12周，结果各组的尿蛋白均降低，GRF和肾皮质胶原蛋白染色在各组的减少相似，肾小球坏死的比例在培哚普利组明显减少，且使严重肾小球坏死减少到与非糖尿病组相当的程度[10]。应用ACEI兼具改善肾功能和引起急性肾衰竭和高血钾症的作用，因此可认为是一把“双刃剑”，但只要肾脏灌注充分且体液丧失不严重，ACEI可改善肾脏的血流动力学，进一步改善肾脏的盐分泌，减缓慢性肾疾病和肾损伤的发展。

2 ACEI的临床应用评价

2.1 高血压

一项多中心、单盲、平行的临床研究[11]中，160例原发性高血压患者经2周的安慰剂洗脱期后，其中106例接受地拉普利30 mg·d－1或联用马尼地平10 mg·d－1；另54例口服依那普利20 mg·d－1联用氢氯噻嗪12.5 mg·d－1，连续8周。结果，2组患者舒张压（DBP）平均降低14、15 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），达到理想指标者分别有51.9%和53.7%，有效率为72.6%和70.4%。提示地拉普利单用或联合马尼地平的疗效与耐受性对轻、中度高血压者与依那普利单用或联用利尿剂等效。

一项旨在评估长期服用不同剂量赖诺普利与康得沙坦联用对降低收缩压效果的研究，75例伴随糖尿病的高血压患者，连续12个月分别服用赖诺普利20 mg·d－1、40 mg·d－1，与康得沙坦16 mg·d－1联合双重治疗。结果，2组均达到理想的降压目标，组间无显著性差异[12]。

2.2 左心室肥大和心功不全

左心室肥大为高血压的并发症和导致心血管事件的危险因素，多项Meta分析证实ACEI可减少左心室重量[13]。一项多中心、单盲临床研究[14]对72例轻、中度高血压患者应用莫昔普利15 mg·d－1，连续24周进行分析，其中左心室肥大/体表指数（LVMIs）男性＞111 g·m－1，女性＞106 g·m－1。治疗终点的结果显示，LVMIs由（121±20）g·m－1减少至（103±17）g·m－1（P＜0.001）；DBP由（152±12）/（96±9）mmHg降至（140±13）/（86±9）mmHg（P＜0.001），LVMIs平均由基线减少23.4 g·m－1，显著扭转了左心室肥大的进程。

5 010例NYHA分级Ⅱ～Ⅳ的心衰者（93%）在接受ACEI的基础上加用缬沙坦或安慰剂，平均观察22.4个月，联合用药组与安慰剂组比较，左心室舒张末期内径的减少和射血分数的增加在第4个月开始出现，1年后趋于平稳，持续2年。对主要评估终点分析发现，用药组死亡率减少13.3%；心衰住院率减少27.5%[15]。

2.3 脑卒中

国内一项多中心、随机、双盲、对照临床研究入选5年内有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史者，经导入期4周后，1 520例患者被随机分为培哚普利（或加吲达帕胺）治疗组或安慰剂对照组，随访治疗4年。主要终点为脑卒中事件；次要终点包括心血管死亡、心梗、全因死亡等。结果，762例治疗组中脑卒中史者占93.8%；758例对照组脑卒中史者占93.4%，基础血压为（145.3±20.2）/（86.6±11.1）mmHg和（145.3±20.3）/（87.2±10.8）mmHg。随访4年，结果治疗组比对照组血压平均下降14/6 mmHg，治疗组脑卒中再发率（8.8%）较对照组（19.4%）明显减少，相对危险减少55%；心肌梗死发生率2组分别为1.4%和2.8%，危险下降48%；心血管死亡率为3.6%和6.6%，危险减少45%；总死亡率为6.3%和9.8%，危险减少36%。提示降压治疗对男性或女性、中年或老年、有或无高血压史、脑梗死史或脑出血史者均有益处[16]。

2.4 心肌梗死

一项HOPE研究从1994年1月开始，对9 297例具有心脑血管病或有一项其他心血管危险因素的糖尿病患者而同时无心功能不全者随机接受雷米普利，初始量2.5 mg·d－1，渐增至10 mg·d－1；或口服维生素E 400 U·d－1，以评价雷米普利平均应用5年对于心血管事件（终点事件为心血管性死亡、心肌梗死、脑卒中）的预防作用。结果发现，与安慰剂相比，雷米普利组的终点事件率显著减少，平均为22%。心血管性死亡率2组分别为6.1%vs.8.1%；心肌梗死率分别为9.9%vs.12.3%；脑卒中为3.4%vs.4.9%；全因死亡为10.4%vs.12.2%（P＜0.001）；血管重建术为16%vs.18.3%（P＜0.002）；心力衰竭分别为9%vs.11.5%；糖尿病相关的并发症为6.4%vs.7.6%。试验证实，在接受ACEI治疗者其心肌梗死危险性减少23%[17]。

2.5 糖尿病性肾病[8，18，19]

ACEI可控制糖尿病肾病的进展或恶化。同时，大量临床研究证实，应用ACEI和AngⅡ受体抑制剂可显著减少糖尿病自身变化和并发症进程，降低发生心血管事件的危险。一项临床长期应用依那普利10 mg·d－1或20 mg·d－1和替米沙坦40 mg·d－1或80 mg·d－1用于高血压合并2型糖尿病同时伴蛋白尿者，治疗初始的观察终点为GRF，5年后终点为血清肌酐和尿蛋白、糖尿病性肾病和心血管事件的发生率。结果显示，长期服用依那普利可减少糖尿病肾病的死亡率。199例糖尿病性肾病者先给予赖诺普利20 mg·d－1或康得沙坦16 mg·d－1，单独治疗12周后联合康得沙坦16 mg·d－1或继续单独应用，结果显示联合用药后尿蛋白与肌酐比值平均减少50%。西拉普利可降低高血压对肾脏的损害，国外对44例高血压伴2型糖尿病患者中有18例伴有蛋白尿，随机分别口服西拉普利或氨氯地平，连续3年。结果，患者GRF下降与平均动脉压降低呈负相关，2组患者均可延缓肾功能衰竭的进程和减少蛋白尿的排泄。

2.6 高脂血症

在现有的降压药中，利尿药可升高CH、TG，无内源性拟交感作用的肾上腺素能β-受体拮抗药则增高TG，降低HDL-CH，均对调整血脂调整不利，而ACEI则使CH、TG下降。

国外报道，对27例高胆固醇血症患者应用卡托普利治疗，连续6个月，CH由平均（7.5±0.7）mmol·L－1降至（6.2±0.96）mmol·L－1；TG 由（2.74±0.76）mmol·L－1降至（2.02±0.75）mmol·L－1；HDL-CH则由平均（1.04±0.23）mmol·L－1升至（1.33±0.23）mmol·L－1[19]。

3 ACEI的合理应用

收缩期血压＜100 mmHg、出现临床肾功能衰竭、有双侧肾动脉狭窄病史，或妊娠期妇女和过敏性患者禁用ACEI。

ACEI的处方原则：（1）宜从小剂量开始（依那普利2.5 mg，bid），用药前确保利尿剂量最合适；（2）渐增剂量，如能耐受且无副作用，可隔周加倍剂量；（3）加至目标（靶）剂量，如在逐渐加倍剂量过程中无不良反应，则可用滴定法逐渐加量至靶剂量，剂量由临床反应而定；（4）大剂量维持，临床研究证实大剂量较小剂量血液动力学、神经内分泌激素及预后益处更多；（5）长期治疗达目标剂量后如能耐受应长期维持治疗，如不能耐受可略减量维持，不宜轻易停药，避免病情恶化。临床试验对253例重度心衰患者与用依那普利2年死亡率比对照组减少27%，说明长期使用ACEI治疗慢性心衰竭是有效的[20]。

ACEI的主要不良反应来自ACE抑制效应（低血压、肾功能恶化及高血钾）；缓激肽增加效应（咳嗽、血管性水肿）；其他如皮疹、味觉异常等。临床表现为：（1）低血压：多于治疗初始或加量过程中，可伴肾功能恶化，RAAS系统激活越明显越易发生，低钠或大量利尿后也易出现，此时应停用利尿剂1～2 d；（2）肾功能恶化：GRF取决于AngⅡ介导出球小动脉收缩，若依赖RAAS系统保持肾血流动力学稳定者（NYHA IV级或低钠），用ACEI易致氮质血症，严重心衰时15%～30%患者血肌酐升高；（3）钾潴留：尤在肾功能恶化、补钾或有糖尿病时明显。在应用ACEI早期，由于剂量较大，常会发生味觉异常、中性粒细胞减少、蛋白尿、胆汁淤积性黄疸、血管神经性水肿等反应。服用利尿剂者，在合用ACEI初始时可引起血压下降，应预先停服利尿剂或增加盐的摄取；采用补钾或含少量保钾利尿剂应同时检测血浆钾含量，若出现高血钾应禁用；肾功能不全者服药时应监测肾功能。由ACEI所致的不良反应常见皮疹、呈斑丘疹和麻疹样皮疹，发生率为3%～14%；偶见荨麻疹、血管神经性水肿、天疱疮样反应和剥脱性皮炎。一旦发生上述反应应及时停药。提倡联合用药，联合不同作用机制的药品可提高降压效果。借鉴美国食品与药品监督管理局发布关于ACEI的忠告：与母体未曾使用任何抗高血压药的婴儿相比，在妊娠初始3个月暴露于ACEI下的婴儿，有出生缺陷的风险[20]。因此，对妊娠和哺乳期妇女应用格外谨慎。

ACEI应用于基础的抗高血压治疗时能使心血管事件的发病率、死亡率、危险性降低。过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。新型的ACEI如苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药相比，仅有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。

[1]Maitland ML，Kasza KE，Karrison T，et al.Ambulatory monitoring detects sorafenib induced blood pressure elevations on the first day of treatment[J].Clin Cancer Res，2009，15（19）：6 250.

[2]Da Cunha V，Tham DM，Martin McNulty B，et al.Enalapril attenuates angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation[J].Atherosclerosis，2005，178（1）：9.

[3]Manning J，Vehaskari VM.Postnatal modulation of prenatally programmed hypertension by dietary Na and ACE inhibition[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288（1）：R80.

[4]Schofield RS，Kline SE，Schmalfuss CM，et al.Early outoutcomes of a care coordination-enhanced telehome care program for elderly veterans with chronic heart failure[J].Telemed J E Health，2005，11（1）：20.

[5]Ishani A，Weinhandl E，Zhao Z，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia，and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction[J].J Am Coll Cardiol，2005，45（3）：391.

[6]Shao Q，Ren B，Saini HK，et al.Sarcoplasmic reticulum Ca2+transport and gene expression in congestive heart failure are modified by imidapril treatment[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，288（4）：1 674.

[7]Srinivasan J，Jayadev S，Kumaran D，et al.Effect of losartan and enalapril on cognitive deficit caused by Goldblatt induced hypertension[J].Indian J Exp Biol，2005，43（3）：241.

[8]Barnett AH.Preventing renal complications in diabetic patients：the diabetics exposed to telmisartan and enalaprIL（DETAIL）study[J].Acta Diabetol，2005，42（4）：42.

[9]Winer N，Folker A，Murphy JA，et al.Effect of fixeddose ACE-inhibitor/calcium channel blocker combination therapy vs.ACE-inhibitor monotherapy on arterial compliance in hypertensive patients with type 2 diabetes[J].Prev Cardiol，2005，8（2）：87.

[10]Wilkinson-Berka JL，Gibbs NJ，Cooper ME，et al.Renoprotective and anti-hypertensive effects of combined valsartan and perindopril in progressive diabetic nephropathy in the transgenic（mRen-2）27 rat[J].Nephrol Dial Transplat，2001，16（7）：1 343.

[11]Mugellini A，Dobovisek J，Planinc D，et al.Efficacy and safety of delapril plus manidipine compared with enalapril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension：results of a randomized trial[J].Clin Ther，2004，26（9）：1 419.

[12]Andersen NH，Poulsen PL，Knudsen ST，et al.Longterm dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes：the CALM II study[J].Diabetes Care，2005，28（2）：273.

[13]Tu K，Mamdani M，Kopp A，et al.Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of congestive heart failure[J].Am J Cardiol，2005，95（2）：283.

[14]Sayegh F，Topouchian J，Hlawaty M，et al.Regression of left ventricular hypertrophy with moexipril，an angiotensin-converting enzyme inhibitor，in hypertensive patients[J].Am J Ther，2005，12（1）：3.

[15]Wong M，Staszewsky L，Latini R，et al.Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart failure：ValHeFT echocardiographic study[J].J Am Coll Cardiol，2002，40（5）：970.

[16]刘力生，龚兰生，王 文，等.降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心、随机、双盲、对照的临床研究[J].中华心血管杂志，2005，33（7）：613.

[17]胡大一，项志敏.HOPE试验介绍[J].中国医药导刊杂志，2000，2（2）：56.

[18]Vijayaraghavan K，Deedwania PC.The renin angiotensin system as a therapeutic target to prevent diabetes and its complications[J].Cardiol Clin，2005，23（2）：165.

[19]Mogensen CE，Neldam S，Tikkanen I，et al.Randomised controlled trial of dual of blockade of rennin-angiotensin system in patients with hypertension，microalbuminuria，and non-insulin dependent diabetes：the candesartan and lisinopril microalbuminuria（CALM）study[J].BMJ，2000，321（7 274）：1 440.

[20]张石革，马国辉.血管紧张素转换酶抑制剂的临床评价与治疗监护[J].中国医院用药评价与分析，2010，10（2）：100.

R972.4

A

1001-0408（2010）20-1918-03

2010-03-30

2010-04-22）