抗高血压药的优化联合

刘淑芳，张礼钊，张青山，金仲品（.山东滨州市立医院药剂科，滨州市 5667；.河北医科大学药学院，石家庄市 05007；3.滨州职业学院，滨州市 56600）

抗高血压药的优化联合

刘淑芳1＊，张礼钊2，张青山1，金仲品3#（1.山东滨州市立医院药剂科，滨州市 256617；2.河北医科大学药学院，石家庄市 050017；3.滨州职业学院，滨州市 256600）

＊副主任药师。研究方向：临床药学、健康管理。电话：0543-3870298。

＃通讯作者：副教授。研究方向：临床药学。电话：0543-3270786。E-mail：sdjdhp@163.com

据最近统计资料显示，我国高血压的患病率为18.8%，高血压患者已达1.8亿；在这1.8亿高血压患者中控制率仅为6.1%[1]。这说明高血压危害在我国是相当严重的。血压能否及时达标，是能否控制高血压靶向器官（心、脑、肾、眼）血管事件及其转归的直接因素。我国抗高血压药治疗并不规范，应用现状比较混乱，多数情况下只凭借医师个人的经验作出选择，这样做不仅降压疗程长，而且很难达标。现常用的核心抗高血压药有5类：血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞药、钙通道拮抗药（CCB）和利尿药。上述5类药物中的任何一种均适用于高血压患者的一线治疗。2005年我国制定的高血压防治指南并无详实的优化联合治疗方案，我们迫切需要优化的联合治疗方案，对新的复方抗高血压药加以研究，以适应新形势的需要。而国外的高血压防治指南，是国外学术权威机构根据循证医学证据作出的归纳总结，是否适用于我国国情尚无定论。如使用ACEI时，中国人咳嗽的发生率明显高于白种人；中国人对β受体阻滞药较敏感，需降低使用剂量；对CCB的反应性中国人比白种人较好。最近根据循证医学证据[1～4]提出抗高血压药的优化联合（Joint Optimization of Antihypertensive Drugs，JOAD）治疗方案的概念，并经实践证明，JOAD治疗已成为提高血压控制率、减少药品不良反应、使血压尽快达标的一种行之有效的手段，受到广泛关注，并成为治疗高血压的必然趋势。

1 JOAD的优势

Law等[2]荟萃分析了354项安慰剂对照研究的结果表明，常用的CCB、ACEI、ARB、β受体阻滞药及利尿药5类抗高血压药的任何一种，在单药降压时疗效相似，血压都很难达标，若将单药剂量加大，则药品不良反应明显增多加重。JOAD是解决单药加大剂量与药品不良反应的最佳选择，其应用可减少单药剂量，从而减少不良反应。高血压的发病机制涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotonin-Aldosterone System，RAAS）、交感神经系统、体液容量系统等多方面复杂因素，而单药治疗往往只能对高血压的其中1种机制进行干预，疗效有限；JOAD应用，则可干预多种升血压机制，从多个角度降低血压，疗效自然较好。另外，单药治疗降低血压后，人体即启动反馈调节机制，激发RAAS活性等升压因素，使血压升高。小剂量JOAD治疗，可使单个药品的不良反应互相抵消，减轻不良反应；使用2种不同峰效应的药品联合治疗，还可延长降压时间，达到长效、平稳降压，并加强靶器官的保护[3]。孙俊[5]认为目前有效的联合抗高血压药方案有：ACEI+利尿药、ARB+利尿药、CCB+利尿药、β受体阻滞药+利尿药、CCB+ACEI等。不同类别降压药的联合，可增强降压效果，降低不良反应的发生率。

2 传统抗高血压药治疗形式

联合抗高血压药治疗形式包括：（1）抗高血压药之间的联合治疗；（2）抗高血压药与非抗高血压药（他汀类、抗血小板药）之间的联合治疗；（3）抗高血压药与非药物疗法（纠正不健康生活方式等）的联合治疗。

2.1 复方制剂的3种情况

①低于被批准的最小剂量的复方联合制剂，其目的是减少剂量依赖性不良反应，用于轻、中度高血压患者的血压控制；②低剂量复方制剂（复方制剂中的剂量为单药批准的最低剂量），此种复方制剂的目的是增加单药的疗效；③中、高剂量的复方制剂（复方制剂中的剂量为单药批准的较高剂量或最高剂量），目的是增加单药的疗效或者减少剂量依赖性不良反应。后2种复方制剂的适应证，应为单药治疗不能满意控制的高血压患者或单药治疗出现了不良反应的高血压患者。

2.2 抗高血压药联合治疗

2.2.1 固定剂量复方制剂。这是采用固定配比复方（如复方降压片），其优点是服用方便，有利于提高患者的依从性，降压机制互补，降压疗效可靠，保护高血压靶器官较好[6]；缺点是欠灵活，部分特殊患者（如对某一类成分过敏）不适用。由于固定剂量复方制剂中的单药比例是固定的，因此当某一配比的复方疗效不满意或出现不良反应时，剂量的调节不如单药方便。

2.2.2 处方联合治疗。优点是可采取各药的按需剂量配比处方，可方便调节品种和剂量，调整剂量比较灵活，可找到更适合个体化的治疗方案[7]；其缺点是影响服药的依从性，伴有其他疾病时，由于服药种类较多，患者易发生漏用、少用或弃用。如杜倩等[8]从门诊处方统计抗高血压药联合用药占全部处方的38.68%，其中以二联用药为主。

3 JOAD的配比

近年来，相关学者认为：药物的选择必须依据循证医学证据，还应注意是否有利于改善多种危险因素，所用的药物种数不宜过多，药物的配伍应有其药理学基础。在常用的5种抗高血压药中，ACEI、ARB、β受体阻滞药属于抑制RAAS活性的药物；而长效二氢吡啶类CCB、噻嗪类利尿药属于激发RAAS活性的药物。2类不同抗高血压药合用时，原则上应选择分别能够抑制和激发RAAS活性的抗高血压药，即能够分别中和彼此触发的反馈调节。抗高血压药配比时，需具有协同作用，应为2种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致不良反应，不良反应应少于2药单用，最好能相互抵消。

欧洲高血压指南（2007年版）指出[9]：联合药物治疗应成为临床抗高血压的普遍适用策略。该指南强调了降压达标对高血压患者，尤其是高危高血压患者临床转归的重要性，指南中推荐了各种抗高血压药的组合方案，并提供了一个抗高血压药联合治疗的药物组合图，即常见的6种抗高血压药（二氢吡啶类CCB、ACEI、ARB、β受体阻滞药、噻嗪类利尿药、α受体阻滞药）的配合。如：ACEI/ARB+利尿药、ACEI/ARB+二氢吡啶类CCB、二氢吡啶类CCB+β受体阻滞药、二氢吡啶类CCB+利尿药。二氢吡啶类CCB被该指南推荐为可与ACEI、ARB、β受体阻滞药和利尿药联合的基础用药。如郭善斌等[10]统计治疗方案中以二联最多占28.54%，其中以CCB和ARB应用最多。

很多临床试验证实，包括ASCOT研究[3]支持以下药物组合：CCB+ACEI。同时证实了以长效CCB为初始用药，必要时联用ACEI的治疗方案，在降压和心血管保护方面有重要作用。CCB+ACEI或ARB，是较好的联合抗高血压药治疗方案；相比之下，ARB/ACEI+CCB优于CCB+利尿药。ACCOMPLISH试验表明[11]，在高危高血压患者中，CCB+ACEI长期治疗，可使高血压患者心血管事件减少20%。这些研究为高血压患者选择理想的联合治疗方案提供了有力的循证医学证据。利尿药+β受体阻滞药、利尿药+ACEI、利尿药+ARB，亦是指南推荐的联合用药选择；相比之下，ARB/ACEI+CCB优于ARB/ACEI+利尿药。

4 选择个体化的联合用药

对合并存在心血管疾病、糖尿病、代谢综合征以及亚临床器官损害的高血压患者，应选择个体化的联合用药方案。联合用药时应考虑每个患者的用药史、合并的其他疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素等。在低剂量2药联用后血压未达标，可选择以下2种方案，一是加用小剂量第3种药物；二是剂量加到常规最大量仍继续用原2种药。这样血压仍未达标时，将3种抗高血压药均加至有效剂量。同时还应非药物干预高血压的危险因素，如纠正不健康的生活方式，避免不良情绪等。

4.1 ARB/ACEI+噻嗪类利尿药合用

ARB/ACEI+噻嗪类利尿药合用可适用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压、老年性高血压的患者。这2类抗高血压药的合用可凸显对RAAS和血容量机制的双重阻断作用，并具有协同作用，即利尿药因减少血容量而激活RAAS，而ARB/ACEI能抑制RAAS，从而产生协同降压作用。ARB/ACEI可减少利尿药引起的醛固酮增加而导致的低钾不良反应。ARB/ACEI可促使远端输尿管对尿酸的排泄，减少因噻嗪类利尿药抑制远端输尿管对尿酸的排泄从而产生的高尿酸血症[12]。ARB和噻嗪类利尿药合用的复方用药有3种固定剂量的复方制剂：复方氯沙坦（氯沙坦50 mg+氢氯噻嗪12.5 mg）、复方缬沙坦（缬沙坦80 mg+氢氯噻嗪12.5 mg）、复方厄贝沙坦（厄贝沙坦150 mg+氢氯噻嗪12.5 mg）。

4.2 长效二氢吡啶类CCB+ACEI/ARB合用

长效二氢吡啶类CCB+ACEI/ARB合用适用于高血压肾病、高血压伴动脉粥样硬化。该2药合用血压达标率可达80%。该2药联合能获得双重效益的协同机制是：CCB可迅速扩张外周血管，刺激肾素释放和交感神经兴奋；而ACEI可抑制RAAS，并具有副交感活性作用，因此不良反应可相互抵消。ACEI还可改善CCB引起的心率增快及踝部水肿，2药联合应用可以改善高血压合并或并发的心室肥厚、肾脏损害、内皮功能损害及血管粥样病变等病理改变[13]。

在VALUE试验中[14]，尽管长效二氢吡啶类CCB+ACEI/ARB这2类抗高血压药联合均能使血压达标，并且对心血管死亡率的影响没有差异；但与氨氯地平5 mg起始剂量相比，80 mg起始剂量的缬沙坦，却显著增加了心肌梗死的发生率达19%。这使我们考虑到在药物配比时，不仅需考虑其治疗的有效性，还需考虑其对高血压靶器官的保护作用。

4.3 长效二氢吡啶类CCB+利尿药

长效二氢吡啶类CCB+利尿药适用于单纯收缩期高血压和老年性高血压的患者，二者均可兴奋交感神经系统。理论上虽无相加降压作用，但临床试验表明，联合应用较单药疗效增加。

4.4 β受体阻滞药+长效二氢吡啶类CCB

β受体阻滞药+长效二氢吡啶类CCB适用于高血压合并冠心病的患者。降压有协同作用，2类药合用时，分别能够抑制和激发RAAS，抵消彼此触发的反馈调节。

4.5 β受体阻滞药+ACEI/ARB

β受体阻滞药+ACEI/ARB适用于高血压合并心肌梗死、心力衰竭、高肾素型高血压的患者。2药合用均可抑制RAAS的活性[15]。

5 以ARB为核心的联合降压策略[1]

ARB作为RAAS抑制剂的重要组成部分，尽管降压疗效及靶器官保护作用与ACEI相似，但其耐受性更佳。缬沙坦作为临床广泛应用的药物之一，拥有VALUE、VALIANT、Val-HeFT、JIKEI HEART等研究的循证医学证据。这些大型临床研究进一步深化了人们对RAAS抑制剂联合治疗的认识，为优化联合降压策略带来更多的启示。

6 展望

大多数高血压患者需要联合治疗才能达标，只有血压达标才能获得全面的心血管保护[16]。虽然目前已提出JOAD治疗方案，但ARB在单药治疗以及联合治疗中的重要价值均毋庸置疑。根据我国实际情况，通过析因设计的临床研究，确定最佳的联合治疗剂量配比，尤其是创新组方的剂量配比，并依据大型临床研究的结果，选择具有长效、平稳降压作用、多项高血压靶器官保护的循证医学证据和良好的安全性抗高血压药，修订、完善、提高JOAD治疗方案，使之成为更加理想的抗高血压手段。

[1]曦 婕整理.优化降压策略，提高患者获益[N].中国医学论坛报，2009-06-18（C10）.

[2]Law MR，Wald NJ，Morris JK，et al.Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs：analysis of 354 randomised trials[J].BMJ，2003，4（7 404）：1 427.

[3]Lindgren P，Buxton M，Kahan T，et al.The lifetime cost effectiveness of amlodipine-based therapy plus atorvastatin compared with atenolol plus atorvastatin，amlodipine-based therapy alone and atenolol-based therapy alone：results from ASCOT1[J].Pharmacoeconomics，2009，27（3）：221.

[4]Flack JM，Hilkert R.Single-pill combination of amlodipine and valsartan in the management of hypertension[J].Expert Opin Pharmacother，2009，10（12）：1 979.

[5]孙 俊.抗高血压临床用药研究进展[J].中国药房，2007，18（20）：1 588.

[6]Chrysant SG.Amlodipine besylate/olmesartan medoximil fixed combination for the treatment of hypertension[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2009，7（8）：887.

[7]Neutel JM.Prescribing patterns in hypertension：the emerging role of fixed-dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients[J].Curr Med Res Opin，2008，24（8）：2 389.

[8]杜 倩，周 颖，孟 磊，等.我院门诊抗高血压药处方分析[J].中国药房，2008，19（29）：2 259.

[9]Mancia G，De Backer G，Dominiczak A，et al.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension：The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension（ESH）and of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J，2007，28（12）：1 462.

[10]郭善斌，韩 峰，肇丽梅.我院门诊抗高血压药应用情况及趋势分析[J].中国药房，2009，20（29）：2 258.

[11]Jamerson KA.on behalf of the ACCOMPLISH investigators.Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension[C].Chicago：American College of Cardiology Scientific Sessions，2008.

[12]Yokoyama K，Yang W，Preblick R，et al.Effects of a steptherapy program for angiotensin receptor blockers on antihypertensive medication utilization patterns and cost of drug therapy[J].J Manag Care Pharm，2007，13（3）：235.

[13]Weber M.Achieving blood pressure goals：should angiotensinⅡreceptor blockers become first-line treatment in hypertension?[J].J Hypertens，2009，27（Suppl 5）：9.

[14]Julius S，Kjeldsen SE，Brunner H，et al.VALUE trial：Long-term blood pressure trends in 13 449 patientswith hypertension and high cardiovascular risk[J].Am J Hypertens，2003，16（7）：544.

[15]Smets HL，De Haes JF，De Swaef A，et al.Exposure of the elderly to potential nephrotoxic drug combinations in Belgium[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008，17（10）：1 014.

[16]Neutel JM.Complementary mechanisms of angiotensin receptor blockers and calcium channel blockers in managing hypertension[J].Postgrad Med，2009，121（2）：40.

R544.1；R969.3

A

1001-0408（2010）42-4008-03

2009-11-23

2010-03-03）