炎症因子在糖尿病肾病相关信号通路中的作用Δ

吕飞，唐丽琴

（1.安徽中医学院，合肥市 230038；2.安徽省立医院药剂科，合肥市 230001）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见且严重的并发症，其病理改变主要表现为肾小球高滤过、肾小球基底膜增厚、微量白蛋白尿滤出、肾功能下降至肾衰竭，已成为糖尿病的主要致死原因之一。DN发生、发展是多因素综合作用的结果，其确切发病机制还不十分清楚，目前DN也被认为是一种炎症性疾病[1]。近年来研究发现，DN时肾素-血管紧张素系统（RAS）活性增加，蛋白激酶C（PKC）和氧化应激通路等一些信号通路的激活以及各种细胞因子的介导等因素，调节着DN进展中炎症反应过程。因此，探讨各种炎症因子在DN相关信号通路的作用，对了解DN病因机制和临床治疗具有重要意义。本文就此作一综述。

1 各通路的枢纽：转化生长因子-β1（TGF-β1）

TGF-β1是TGF-β超家族中的一员，在DN肾病理生理学中，TGF-β1在肾间质纤维化和肾小球硬化中起着关键作用，并能引起下游多种炎症因子的活化。

1.1 TGF-β致肾纤维化的相关通路

TGF-β1发挥其上述生物学活性主要是通过丝/苏氨酸激酶受体（Smad）介导TGF-β在细胞的信号转导[2]。Smad蛋白有9种，用Smad 1～9表示，被认为是目前所知的惟一的TGF-β受体的胞内激酶底物[3]。TGF-β1有5种不同类型，主要有Ⅰ型和Ⅱ型受体（TβR-Ⅰ、TβR-Ⅱ）。TGF-β与TβR-Ⅱ结合，再将TGF-β分子转移给TβR-Ⅰ，随之激活TβR-Ⅱ，TβR-ⅠGS区再被TβR-Ⅱ磷酸化，活化的TβR-Ⅰ再将信号传递给TGF-β反应的下游底物形成受体复合物传导信号至核内，调节基因的转录[4]。Smad2、Smad3参与TGF-β和活化物的信号传导，而Smad7抑制TβR-Ⅰ对Smad2和Smad3的磷酸化，通过干扰TβR-Ⅰ对其它Smad蛋白的磷酸化来负反馈调节TGF-β信号通路，对Smad7表达的调控可能成为阻断肾小球TGF-β效应的有效方法。肾间质纤维化和肾小球硬化是TGF-β1/Smad通路调控细胞外基质（ECM）堆积的结果。TGF-β1是ECM调节剂，其过度表达可导致ECM增生。通过对Smad介导的TGF-β1胞内信号转导的深入研究，有助于对肾脏纤维化发病机制的理解。Wang W等[5]使用PPAR-γ激动药发现，它能有效阻滞TGF-β1诱导肾成纤维细胞激活、结缔组织生长因子（CTGF）表达和ECM的合成，此作用机制是废除TGF-β1/Smads信号通路[5]。Hills CE等[6]发现，连接肽（C-Peptide）能逆转肾小管上皮细胞中TGF-β1诱导的变化，是通过减少TGF-β1介导的Smad蛋白磷酸化及Smad转录活性而实现的。此外，采用基因疗法，即通过中和anti-TGF-β1抗体或Smad基因敲除法也可有效改善TGF-β1引起的ECM增生[7]。

涉及TGF-β1信号传导通路还有MARKS通路和JAK信号转导通路。MARKS其受体之一调节激酶（ERKs）是刺激纤维连接蛋白和Ⅳ胶原蛋白产生的因素之一。JAK信号转导与转录激活剂STAT对DN也有着重要影响，Shi Y等[8]发现细胞因子信号抑制剂蛋白（SOCS-1）的高表达可阻止由高糖诱导的JAK2/STAT的活化、TGF-β1和纤维连接蛋白的合成增加，其作用通路可能通过JAK/STAT信号通路。

1.2 TGF-β1对上游环节的影响

TGF-β1可能是各种肾损伤因素的共同中介物。多元醇通路、非酶糖基化、PKC、ANGⅡ等多种上游环节都可通过DAG-PKC通路引起TGF-β1的活化：（1）高血糖代谢过程中许多中间产物均可合成二乙酰甘油（DAG），它是PKC唯一激活剂，与PKC形成的通路是活化TGF-β1主要方式之一。（2）高糖可通过激活醛糖还原酶（AR），葡萄糖在AR作用下生成山梨醇，后者可使NADH/NAD+活性增加，促进DAG的生成，形成PKC-NADPH氧化酶依赖性途径，可能是通过依赖IP3激酶途径来抑制氧化应激[9]。（3）AngⅡ作为RAS的活性肽，与肾脏细胞上AT1R结合后，通过激活磷脂酶C（PLC），产生三磷酸肌醇（IP3）和DAG，进而激活PKC[10]。TGF-β1又可经ANGⅡ诱导作用而促使足突细胞凋亡，导致基底膜脱落，加剧DN恶化。此外，TGF-β1的自分泌和旁分泌作用能诱导自身含量增加而加剧肾纤维化。在DN时，DAG-PKC通路对激活TGF-β1使其发挥生物活性有着重要影响。通过阻断上游的PKC这一中间环节以及其他上游环节来抑制TGF-β1，甚至特定的TGF-β1中和剂，都能显着改善肾纤维化和减轻下游炎症因子对肾脏的损害。Anderson PW等[11]使用PKC新型阻滞剂（β-亚型受体阻断剂Ruboxistaurin LY 333531）来抑制TGF-β1活化，能有效地减少肾小球滤过率和尿蛋白排泄率、改善肾小球硬化和肾小管间质纤维化。在临床研究中还发现，与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[12]联用1～2年，能减少尿蛋白和尿TGF-β1含量，减少TGF-β1的基因表达和下游通路的活化。此外，使用西洛他唑（Cilostazol）在IP3激酶水平通过抑制NADPH氧化酶的活化，可抑制下游环节如TGF-β1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子[13]。目前体外研究表明[14]，高亲和TGF-β1结合分子即可溶性人TGF-βⅡ型受体（sTbetaRⅡ）来减少TGF-β1对肾脏损伤作用取得了一定的成果，sT-betaRⅡ可作为治疗肾纤维化和尿蛋白新的潜在基因，它能减少由TGF-β1诱导的肾小管细胞吸收白蛋白功能障碍，减少尿白蛋白排泄和Ⅳ型胶原的表达。可见，以上各学者的研究成果有力地证明了TGF-β1在上游环节的核心作用。

1.3 TGF-β1对下游环节的影响

TGF-β1不仅能直接引起肾脏损害，又能引起下游多种炎症因子的活化，它已成为各通路下游环节的枢纽而成为研究的热点。活化的TGF-β1能刺激足突细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），其过度表达可增加肾小球滤过屏障的通透性和系膜的活化，引起巨噬细胞浸润迁移[15]，使得TGF-β1等多种炎症因子渗出和分泌，随之又可进一步上调VEGF，放大炎症反应。此外，ANGⅡ刺激足突细胞产生的α3胶原蛋白，它是肾小球基底膜（GBM）构成成分，此作用机制就是通过TGFβ1-VEGF通路而实现[16]。若通过抑制TGF-β1的活性以及其上游环节能有效地减少VEGF的过度表达。此外，Li X等[17]发现TGF-β1诱导VEGF的分泌可由尿皮素1所阻断，有效减弱TGF-β1和VEGF的高表达。

近年来研究发现，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）能够诱导纤维连接蛋白的产生是通过依赖TGF-β1的激活，但此作用可被其阻断药SB431542和LY294002所阻断，表明其机制可能是通过TGF-β1型受体激酶和IP3激酶通路[18]。此外，TGF-β1依赖MAPK信号通路刺激在肾小管近段产生白细胞介素-18（IL-18），使用细胞外信号调节激酶、JNK和P38 MARKS受体阻滞药能有效地抑制IL-18的高表达，以此改善肾小管间质纤维化和尿蛋白[19]。

2 通路中炎症反应增强因子：血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF的过度表达可增加肾小球滤过屏障的通透性、活化系膜，使多种炎症因子渗出和分泌，从而加剧炎症反应。因此，了解VEGF相关通路和抑制其生物活性对减轻炎症损伤有着深刻的意义[20]。

VEGF除了与TGF-β1密切相关，活性氧（ROS）对VEGF的上调也有着重要影响。高糖状态下的ROS高表达主要通过PKC激活来调节，形成的PKC-ROS-VEGF通路对DN发生、发展起着重要作用，其中该通路的中间环节ROS可作为潜在的治疗靶点来下调VEGF和随后的炎症反应。Lee EY等[21]利用抗氧化剂能有效抑制ROS增加和VEGFmRNA及蛋白水平，以及选用特异的PKC阻滞剂能明显抑制ROS和VEGF的高表达。Kim NH等[22]通过在培养人肾小管上皮细胞实验中发现VEGF及其受体sFLT-1的尿中含量与尿蛋白排泄（ARE）密切相关，ANGⅡ能成剂量依赖性诱导VEGF的高表达，并能被AT-1受体拮抗剂所拮抗和减少尿蛋白排泄[23]，以及采用复方黄连胶囊能改善VEGF在肾脏的表达[20]。

3 通路中保护性细胞因子：血小板衍生的生长因子（PEDF）

PEDF是近年来发现的一种强有力的新生血管抑制因子，通过保护血管和抑制炎症因子来保护肾脏。

PEDF能大部分阻滞由高糖引起的VEGF和MCP-1的上调，其机制可能是通过它的抗炎特性，即阻断缺氧诱导因子-1（HIF-1）和NF-κB通路[24]。HIF-1是一个关键转录因子，能介导一系列的炎症反应，是VEGF在人肾系膜细胞内的主要激动剂，PEDF可能是阻断其通路来抑制VEGF的生物活性。PEDF通过抑制NF-κB来减少后续产生的炎症因子如MCP-1、ICAM-1等释放而加重炎症损害，减少NF-κB引发持续或放大的炎性反应。此外，PEDF是TGF-β1和纤维连接蛋白产生的的内源性抑制因子[25]，能阻断由AngⅡ诱导的TGF-β1减少和纤维连接蛋白的产生，其机制可能是PEDF阻断Smad3的活化，从而也能减少TGF-β1下游的CTGF的高表达[26]。

4 共同中介物质：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α是多种生理生化改变导致DN的最后共同中介物质，TNF-α在使胰岛素抵抗、氧化应激、炎症损害方面突出影响而成为研究热点。TNF-α分泌增高可刺激MCP-1分泌和瘦素的产生，从而引起胰岛素抵抗，加重高血糖；又可在DN不同时期释放扩血管物质和缩血管物质，引起血流动力学改变、以及通过刺激系膜细胞产生氧自由基，引起炎症损伤和蛋白尿。其中，TNF-α在引起氧化应激相关通路上的研究引起各学者注意。

目前研究表明，TNF-α与PKC密切相关，TNF-α诱导PKC的活化是通过依赖IP3通路激酶和非依赖IP3激酶通路激酶通路（80%是通过前者，20%是通过后者来实现）[13]，随之NADPH氧化酶被激活，调节ROS的产生，从而加速氧化应激，损伤肾脏。此外，TNF-α还可以通过P38 MAPK通路激活NADPH氧化酶，来诱导ROS的产生。可见，ROS的产生不是通过单一的途径，可通过PKC和TNF-α的诱导，而TNF-α可直接诱导ROS的产生。Koike N等[13]发现西洛他唑能增加环磷酸腺苷（cAMP）浓度，蛋白激酶A（PKA）随之被激活，PKA通过抑制IP3激酶的活化来阻碍NADPH氧化酶，从而改善氧化应激对肾脏的损伤。Moriwaki Y等[27]通过使用P38 MAPK抑制剂FR167653能有效抑制TNF-α和IL-1的生物活性，减少炎症损伤。

目前，刺激NF-κB活化的TNF-α也逐渐被各学者所认识，其激活通路也可能是通过氧化应激产物刺激产生所致。Kuhad A等[28]发现，生育三硒酸能有效地成剂量依赖性抑制NF-κB，通过抑制氧化-亚硝化应激，并与胰岛素合用能强有力地抑制TNF-α调节的NF-κB通路。因此，通过抑制TNF-α的活性对改善胰岛素抵抗、炎症损伤、氧化应激具有一定作用。Navarro JF等[29]研究发现，依那普利和己酮可可碱可有效减少肾皮质中TNF-α、IL-6、IL-1mRNA表达，临床用药能显著减轻肾肥大和改善尿蛋白，以及特定的TNF-α拮抗药（SKF86002）和可溶性TNF-α受体结合能有效地缓解肾小球系膜增生引起的炎性损伤以及氧化应激作用[30]。

5 炎症反应的关键环节：核因子-κB（NF-κB）

NF-κB是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的κB序列特异性结合的核蛋白因子，κB序列存在于多种基因的启动子和增强子中，NF-κB通过调控其基因转录，从而发挥炎症效应。ⅠκB可因长期的高血糖、氧化应激、TNF-α、IL-1等炎症因子、甚至病毒细菌毒素刺激因素与NF-κB解离，促使各种细胞因子、炎性介质的合成、释放和增加，引发持续或放大的炎性反应。

在与许多炎症中，均可见NF-κB激活，已成为炎症反应的关键环节。持续的高血糖可导致RASS的激活和血管活性激素AngⅡ（AT-Ⅱ）的产生，AngⅡ的过度表达可促进ROS的形成和放大氧化应激，细胞内的高糖和增加的氧化应激使得AGEs如细胞内外的羧甲基赖氨酸（SML）、ROS、IL-6增加。这样，AGEs协同AT-Ⅱ等多种炎症细胞因子促使NF-κB活化，以及AngⅡ引起的氧化应激放大，随之激活NF-κB，形成的通路已成为各学者研究的热点。即通过抑制AngⅡ活化，减弱氧化应激，从而减少NF-ΚB促使各种炎症细胞因子对肾脏的损伤。Mocros M等[31]发现罗格列酮不仅能下调AT-Ⅱ依赖的NF-κB活化、AT-Ⅱ诱导的AGE的形成、其受体RAGE的表达和NF-κB合成、以及NF-κB激活产生的前炎症因子的表达，如纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、ICAM-1和MCP-1。在NF-κB的下游环节，Wang FR等[32]发现NF-κB和MCP-1、ICAM-1等炎症因子存在明显的正相关关系，通过使用磷酸二脂酶抑制剂西洛他唑，发现不仅能改善氧化应激，还能有效抑制抑制NF-κB的激活而减少MCP-1、ICAM-1等炎症因子的基因转录和表达，避免后两者的协同作用而使单核巨噬细胞向间质浸润，造成炎症损伤。可见，通过应用抑制NF-κB活化的药物，能有效地控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放。

6 炎症因子的黏附剂：细胞黏附因子（ICAM）

细胞黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）是白细胞、内皮细胞等细胞表面的黏附分子，它们的异常表达可介导血管内皮细胞与单核细胞黏附，引起内皮损伤、血管通透性增加、血小板聚集增多以及血栓形成等。

ICAM-1表达上调可能是促进单核细胞向肾小球细胞侵润以及引起早期肾小球高滤过率的潜在机制之一[33]。在DN状态下，通过对体外高糖培养的肾小球系膜细胞观察，已证实ICAM-1表达为PKC依赖性，关于活化PKC一系列通路都可使ICAM-1高表达，以及氧化产物产生的ROS能间接或直接诱导ICAM-1和MCP-1的表达。因此笔者认为，可通过抑制DAG-PKC通路和氧化应激的方式来降低sICAM-1和sVCAM-1等黏附分子水平，会有助于阻止或延缓DN的进展。

7 炎症反应的调节因子：单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）

单核/巨噬细胞的趋化积聚对最后的肾脏损伤有着重要影响，MCP-1被认为是引起其作用的重要调节因子，影响着巨噬细胞浸润和肾小球硬化[34]，与其有相关联的通路成为近年来研究的方向。

7.1 AGEs通路激活MCP-1

MCP-1的活化可由多种相关炎症因子所诱导，比如前面所述的NF-κB、TGF-β1和非炎症因子ROS等。近年来，在探讨晚期糖基化终末化产物（AGEs）与MCP-1的关系时发现，AGEs与其受体RAGE结合可增加系膜细胞中MCP-1 mRNA表达和蛋白质产生。根据此机制，可通过阻滞AGEs信号来抑制MCP-1的高表达。Matsul T等[35]发现，使用血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂（替米沙坦），可以下调AGEs受体（RAGE），发现此机制是通过激活PPAR-γ来实现的，证实了血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂可作为抗炎因子改善AGEs的形成和积聚[36]。钙离子拮抗剂硝苯地平可通过它的抗炎特性来阻滞AGE的信号传递，其机制是可能抑制ROS的产生和NF-κB的激活，而这激活是通过抑制NADPH氧化酶来实现[37]。

7.2 MCP-1/CCR2通路对DN的影响

CCR2为MCP-1的受体，与其结合形成的MCP-1/CCR2通路成为近年来治疗DN的新靶点。Park J等[38]发现，MCP-1/CCR2通路能诱导纤维连接蛋白的产生和Ⅳ胶原蛋白，与TGF-β1激活密切相关。在探讨其两者联系时发现，笔者认为可能是TGF-β1通过TGF-β1型受体激酶和磷酸肌醇-3激酶通路诱导MCP-1的产生，MCP-1随后与其受体结合引起肾脏损害。因此，TGF-β1诱导的ECM蛋白表达可通过抑制MCP-1/CCR2通路的方式来改善，使用MCP-1拮抗药能有效减少肾小球纤维连接蛋白的产生和TGF-β1mRNA和蛋白水平。Kanamori H等[39]认为，使用CCR2拮抗药（PRO）来防止巨噬细胞侵润和肾小球基质扩张，能有效地改善炎症反应对肾脏的损害，并调控Col4和TGF-β1在肾小球的高表达。此外，该通路也与NF-κB密切相关，通过使用NF-KB阻断药SN50发现，其能显著减少MCP-1诱导的TGF-β1的产生[40]，从而改善肾纤维化，此作用能够机制可能是通过阻断上游环节NF-κB来减少MCP-1的产生，从而减少与其受体的结合。MCP-1的生物学活性以及它与CCR2构成的系统在DN恶化中起到重要影响，阻断MCP-1表达和后续的炎症反应可能是治疗DN较为新颖的手段。

8 临床用药

近年来，各学者不仅在探讨DN炎症机制中取得了一定进展，在临床用药方面，根据炎症机制学说采用特定的炎症因子阻滞剂以及联合用药也取得了很好疗效。小檗碱能有效改善TGF-β1致肾纤维化和VEGF等炎症因子的渗出[41]，其复方黄连胶囊能有效改善患者DN临床症状。雷公藤多苷能有效减少DN患者MCP-1水平，抑制炎症反应和改善肾功能，其机制可能是通过抑制NF-κB相关通路[42]。银杏叶注射液能明显改善早期DN患者尿微量白蛋白水平，其机制可能是抑制ICAM-1和VCAM-1水平的影响，改善血栓的形成[43]。还有磷酸二脂酶抑制剂（西洛他唑）[13]、钙离子拮抗剂、PPAR-γ激动剂[5]（罗格列酮）、血管紧张素转换酶抑制剂[12]（依那普利）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（替米沙坦、厄贝沙坦）[35，44]，均通过有效改善炎症因子对肾脏的损伤，延缓肾纤维化，它们也成为治疗DN的常用药物。

9 结语

综上所述，炎症因子参与整个DN的发生、发展过程，每个因子不是孤立的，它们相互联系，共同构成网络系统，协同其他机制，在各种通路的下游环节导致炎症反应，加快DN的进展。各学者通过这个炎症机制学说，研究相对应的特异新靶点和阻断药，为治疗DN提供了新的思路和手段。然而，由于DN病因的复杂性，不同的通路都可引起肾脏的炎症损害，单一用药有一定的局限性，笔者认为通过联合用药，并选择高效、合适的特异性阻断药，控制高血糖，应会有较好的疗效。综上，炎症因子在各个通路的下游环节的关键作用，将成为探讨DN发病机制及治疗手段的热点和研究方向。

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