牙周局部给药的缓释制剂的研究进展

樊天明

湖北省武汉市中医医院,湖北 武汉 430000

牙周病是一种常见的口腔感染性疾病,牙周炎是由厌氧菌为主的混合感染引发的慢性炎性反应性疾病,它侵犯牙周组织以及牙骨质,可造成牙槽骨吸收和牙周袋炎症,表现为牙龈、牙周膜、牙槽骨及牙骨质部位的慢性破坏性病损[1]。牙周健康问题威胁着各年龄段的人,老年人尤甚。在我国牙周病的总体发病率达 70%以上,其中牙齿松动、脱落的重度患者占 15%-20%。在牙周炎中,治疗的基本方法就是消除或控制这些致病菌,其刮治是首选方法,但单一治疗往往达不到理想的治疗效果,应用药物结合治疗[2]。从给药途径上看,防治牙周病的药物有系统给药和局部用药两大类。随着现在不断的发展,局部给药的缓控释制剂可减少全身用药的不良反应、局部药物浓度高、持续时间长、无或较少全身性摄入等,在牙周病治疗中显示出较好的优势。本文从牙周病的病因与牙周的药物治疗机制,局部缓控释制剂治疗牙周病的优点,局部缓控释制剂的类型,现用于治疗牙周炎的局部给药剂型等方面对牙周局部给药的缓释制剂进行综述。

1 牙周病的病因与牙周病的药物治疗机制

1.1 牙周病的病因——牙周病的始动因子——牙菌斑 。大量的研究表明,牙周病的发生与菌斑内的细菌积聚密切相关,尤其是革兰阴性厌氧菌。而牙菌斑是一种细菌性生物膜,粘附于牙面、牙间或修复体表面的软而未矿化细菌性群体,不能被水冲去或漱掉,非常容易在口腔内形成,内毒素 (endotox)是革兰阴性厌氧菌所独有的致病因子,可通过多种途径影响牙周病的发生发展。并且有实验表明,牙周病致病菌内毒素含量越高,炎症破坏程度越重。而在体内,内毒素正是通过对细胞的直接毒害作用,来对牙周组织造成破坏。

牙周病是菌斑引起的感染性疾病,细菌是造成牙周组织破坏的始动因子。研究证实,在口腔内定居的细菌有 300多种,而与牙周病有关的细菌有 ：放线共生放线杆菌、牙龈卟啉菌、中间普氏菌、直型弯曲菌等[3]。现代理论观点恰恰认为牙周病是一种由不同病因引起的疾病,某此类型的牙周病是由外源性的特殊致病菌感染所致,而另一些类型可能由内源性的口腔固有菌群比例失调或某些细菌过度增殖而成机会感染所致。

牙周病的发病机制是一种多因素疾病,其中菌斑细菌及其产物是牙周病的主要因素,是引发牙周病的必不可少的始动因子,但又受到局部因素和全身因素的调控,它们相互联系、相互影响或相互协同、相互拮抗,以此决定了牙周病的发生、发展的过程。

1.2 牙周病的药物治疗机制 牙周病是牙周组织的感染性疾病,细菌是始动因子,并激发人的免疫反应,使牙周结缔组织基质降解,刺激骨的吸收而导致牙周组织破坏。因此抑制或杀灭牙周致病菌、抑制致病菌产生对牙周组织具有破坏作用的胶原酶、抑制刺激破骨细胞活性的骨吸收因子、促进成纤维细胞的增殖分化及结缔组织的附着等是药物防治牙周炎的主要机制。目前治疗药物主要为抗生素类(如四环素类、阿莫西林、甲硝唑、氟喹诺酮等)、防腐剂类 (如氯己定、碘酊等)以及其他如抑制骨质吸收的一些药物等。四环素类药物是一类具有共同基本母核一氢化骄四苯的广谱抗生素。近年来,随着对牙周炎病理生理的深入认识,发现四环素类药物治疗牙周炎除了其抗菌作用外,另一个更重要的作用是其非抗菌特性一对宿主机体的调节作用[4]。国内外大量的临床研究表明,小剂量的四环素类药物能有效改善各项牙周指数,提高牙周炎治疗的成功率。四环素类药物通过抑制蛋白质的合成而对几乎全部的 G+及大部分 G-菌起抑制作用。据报道,90%～95%龈下菌丛中的细菌对龈沟液中的四环素敏感[5]。四环素可粘附于牙根表面,然后缓慢释放出来,使其不易被眼沟液冲离牙周袋,并保有生物活性。随着牙周组织炎症程度、牙周袋深度的增加,胶原酶也同时增加。活性胶原酶水平增高造成了结缔组织破坏、附着丧失及牙槽骨吸收。除了抗菌作用外,四环素类药物还具有一系列生物学作用,有效地辅助牙周炎的机械治疗,促进牙周组织的再生。胶原酶是一种金属基质蛋白酶,胶原酶的活化需与 Ca2+、Zn2+等金属二价阳离子结合,四环素药物是一种金属鳌合剂,能够与Ca2+等金属阳离子结合,使胶原酶活化受到抑制[6]。四环素类药物通过抑制胶原酶的活性,影响破骨细胞的形态和功能等作用机制可促进牙周组织的再生,抑制骨吸收,有利于新骨形成。

2 局部缓控释制剂治疗牙周病的优点

缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂,其中药物释放主要是一级速度过程。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内制剂,其中药物主要以零级或接近零级速度释放[7]。缓释剂型主要分为两种：固体缓释粉剂和液体缓释凝胶。固体缓释粉剂即为临床常用的控缓释药物系统,是指将不同药物包埋于某种聚合物,由不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度,通过聚合物的溶释和水解,将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用[8]。牙周可疑致病菌的逐渐明确使抗生素的研究更加广泛,全身应用抗生素在临床治疗牙周病中显示了明显的治疗效果。但由于没有简单可靠方法测验各型牙周炎的特定细菌,所以大多使用广谱抗生素,但系统给药后,由于药物随血液进入龈沟液中的药物浓度不高,不得不大剂量使用,造成药物的浪费。因此可引起肝肾损伤、过敏反应、口腔及消化道菌群失调,长期应用还易导致牙周可疑致病菌耐药菌株的产生[9]。而局部给药则克服了这些弊端,尤其是局部缓控释制剂,其由药物 “贮库”和控制释放药物速度的材料组成,应用时直接置药于牙周袋,药物从 “贮库”逐渐释放到牙周袋的龈沟液中,进入机体血液循环的药物极少,降低了毒性及不良反应,又能维持龈沟液中药物的有效浓度,提高疗效[10]。控制缓释药物具有的优点：①用药方便：对半衰期短的药物可减少给药次数而维持药物作用;②控缓释作用：使药物浓度平稳避免”峰谷现象”;③安全性：药物只在局部发挥作用,全身血药浓度低,副作用少;④有效性：局部药物浓度高,疗效好;不通过胃肠道吸收,避免肝脏首过效应,减少药物损失;⑤长效性：适用于长期用药患者,药物可释放长达几个月甚至几年。因而局部缓控释制剂已成为国内外牙周病治疗药物研究的热点。

3 牙周用局部缓释制剂的设计要点

用于牙周治疗的药物递送系统必须具备以下特点：①有利于药物与病灶部位充分接触。牙周炎是牙周组织的慢性感染性炎症,局部治疗应针对于牙周袋内、软组织袋壁、暴露的牙骨质及根部牙本质内的残余细菌。但实验证实许多局部用药的药物不能达到上述所有区域,比如用漱口及龈上冲洗的方式其中的药物通常不能达到牙周袋内 5mm 以上,而通过冲洗针头或其他设备的龈下灌洗可使药物达到牙周袋深处[11]。②有利于药物在牙周袋内长时间维持有效的抑菌或杀菌浓度。因为抗菌作用果与药物浓度以及药物与细菌的接触时间有关。由于牙周袋内的细菌高度有组织地聚集成生物膜结构可阻碍药物的扩散,因此牙周袋内的药物浓度必须高于体外药物的最低抑菌或杀菌浓度。简而言之牙周袋局部给药的制剂必须与病变部位充分接触,必须确保药物按照适宜的速率释放以维持有效的药物浓度。

4 现用于治疗牙周炎的局部给药

4.1 甲硝哇一多西环素 (甲多)复合凝胶：一种较理想的治疗牙周炎的局部缓释剂。其中甲硝哇在杀灭牙周可疑厌氧菌的同时,强力霉素可协同抗菌、控制炎症,地塞米松也有抑制炎症作用。因此,甲强复合凝胶是一种新型有效的、价格低廉的治疗牙周炎的药物[12]。

4.2 复方西瓜霜 (广西桂林三金药业集团生产)：具有抗菌、消肿、镇痛的作用。通过临床研究发现：超声洁治和喷敷复方西瓜霜喷剂治疗慢性牙周炎,可使牙周组织在较长时间内处于一个良好的微生物环境,从而有效控制牙周炎症,消除牙周膜的充血水肿,使牙周袋变浅,促使牙周组织的愈合和功能恢复,复方西瓜霜局部喷敷治疗慢性牙周炎疗效较好,值得推广应用。[13]

4.3 甲硝哇控释药膜 (上海中华制药厂)：总有效率为95%以上,具有药效高、疗效短、见效快和毒副作用低等特点。患者只要将药膜直接放入牙周袋和感染根管内,该药能在 48h 内持续释放相对恒定浓度的药物。该药尤其适用于孕妇、老人以及肝肾功能不佳和不能全身使用抗生素或手术治疗的牙病患者。[14]

4.4 派丽奥软膏 (盐酸米诺环素软膏)是日本新时代株式会社研制和生产的世界首创的牙周袋内注入系统,此药膏遇水 (唾液)变硬形成一层网状膜,以达到在牙周袋内可缓慢释放其药物成分的作用,病保持局部较高浓度达 7d。[15]

4.5 蜂胶口腔喷剂 (陕西雪山百草医药科技有限公司)：主要成份有蜂胶、茶多酚、金银花。蜂胶含有大量的黄酮类、萜类等化合物,呢呢个够提高人体的体液免疫和细胞免疫功能,具有广谱抗菌作用、蜂胶提取物可使细菌溶菌死亡,对牙龈炎、牙周炎、口腔溃烂等疾病有很好的效果茶多酚是一种广谱、高效、低毒的抗菌、抗病毒物质。对多种细菌、病毒均有良好的抗菌活性,还具有解毒、抗过敏、调节脂肪代谢、促生长等作用。金银花提取物有清热解毒,利咽消肿维护口腔菌态平衡。该药值得青睐。

5 小结

在治疗和控制牙周疾患中,局部用药是牙周炎药物治疗的一种重要途径,牙周袋内使用控释或缓释剂可满足局部用药的药动学要求,同时可减少全身用药的副作用。局部缓控释给药制剂不仅可以局部特异性的用药,以减少系统性不良反应;而且还可以维持和控制药物释放的时间和浓度,减少细菌耐药性的产生,与机械刮治联合应用,在临床获得理想的治疗效果。但牙周局部用药不是所有类型的牙周炎都有效,对治疗不理想者,应进行各种药效试验,确定致病菌种类,选择有效的抗生素制剂。牙周局部用药也可能产生局部变态反应,甚或对牙周组织细胞产生毒性。因此,与之相关的研究如各种药物在龈下的抗菌性、与组织相容性、局部用药量、牙周可疑致病菌的检测分析等有待进一步研究。随着高分子材料学和药剂学的发展,新型可生物降解的载体材料逐渐应用于牙周缓控释制剂的研究和生产中,从而为牙周病的临床治疗提供安全、有效、顺应的新型药物制剂。

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