基于星形胶质细胞靶点的抑郁症发病机制研究进展

戴建国，陈 琳，赵玉男，王中立，黄玉芳

抑郁症是一种以心境低落为主要特征的情感性精神障碍综合征，其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少、对工作失去兴趣、负罪感以及自觉无用，患者常有自杀倾向。在全球人口中，抑郁症的患病率约为3%。据调查，在我国抑郁症患病率约为3%～5%，患病人数已经超过2600万。在这些抑郁症患者中，有10% ～15%的人最终有可能死于自杀，因此其发病机制研究成为当前医学界热门课题，其中非单胺类神经递质机制研究倍受关注，特别是对星形胶质细胞(astrocyte，As)功能研究的不断深入，发现其在抑郁症发病中起着越来越重要作用，目前已成为社会应激致抑郁症病理生理机制研究的一个新热点和防治抑郁症的新作用靶点。为此本文就As为靶点的抑郁症发病机制最新进展进行综述。

1 抑郁症非单胺类神经递质发病机制的研究

目前，公认的抑郁症发病机制是单胺类神经递质假说，该假说认为抑郁症是脑内单胺类递质去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等功能相对或绝对不足所致。临床治疗抑郁症有效的化学药物都是基于抑郁症单胺类神经递质假说。近年来，随着研究的不断深入，一些非单胺类神经递质的抑郁症发病机制被发现，如下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)亢奋假说、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)缺乏假说、免疫功能异常假说和As功能障碍假说等。

1.1 下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)亢奋假说 该假说建立在社会心理应激假说基础之上，认为应激可激活HPA轴，HPA轴亢奋可能参与了抑郁症的发生发展。支持该假说的证据有:临床上发现大部分抑郁症患者体内的HPA轴处于亢奋状态。CRF高表达转基因小鼠或者直接注射CRF至中枢神经均可诱发严重的抑郁样行为。在临床和动物实验中，长期高糖皮质激素可损伤神经元可塑性，诱导出现抑郁样行为［1］。

1.2 脑源性神经营养因子缺乏假说 BDNF属神经营养因子家族成分，对维持神经元的存活、突触传递和突触重塑有重要的调节功能，并与神经再生(neurogenesis)也密切相关。临床研究发现一些抑郁症患者脑内海马组织中BDNF的水平明显下降，在动物研究发现应激可诱导海马BDNF表达下调［2］，而海马直接注射BDNF在强迫游泳和学习获得无助测试中有抗抑郁的效果，临床使用有效的抗抑郁药(选择性5-HT再摄取抑制剂)可上调BDNF的表达［3］，这一方面进一步证明了BDNF在抑郁症发病中的地位，另一方面也从神经营养因子的角度阐述了抗抑郁药的作用机制，解释了其服用数周才能起效的临床现象。

1.3 免疫功能异常假说 近年来发现，抑郁症的发病与免疫系统的激活有关。免疫激活参与抑郁症的发生发展主要表现在两个方面:(1)免疫激活剂的应用能使人体TNF-α及IL-6等细胞因子分泌增加，产生抑郁症状;(2)免疫治疗如IFN-α对恶性肿瘤的治疗能诱发抑郁症的产生。谷氨酸系统和5-HT系统在抑郁症的病理生理过程中起重要作用，免疫激活能导致谷氨酸系统和5-HT系统的紊乱，从而直接影响抑郁症状的产生［4-5］。免疫激活产生的细胞因子对抑郁症病理过程的调节作用已成为众多学者研究的热点，也是新型抗抑郁药的潜在靶点。

1.4 As功能障碍假说 关于As在抑郁症发病过程中所起的作用，目前认为其功能障碍参与抑郁症的发生发展，并在动物实验和临床的角度得到病理学方面的支持。

以上这些机制的发现促使研究人员开始研究建立在非单胺类神经递质基础上的抗抑郁药(non-monoamine-based antidepressants)，以弥补建立在单胺类神经递质基础上的抗抑郁药临床使用中发现的不足之处。为此，从这些机制着手进一步研究其抗抑郁机制是下一步研究方向，这对于阐明其抗抑郁疗效以及论证抑郁症创新性病理机制理论都极为重要。

2 星形胶质细胞的功能

星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多、分布最广的细胞，作为神经元的支持细胞，能分泌多种神经营养因子(包括睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子等)和多种神经元支持物(包括促进轴突生长的糖蛋白、神经营养因子膜结合分子、细胞粘附分子、层粘连蛋白等)，对神经元起着营养支持作用。此外，星形胶质细胞在突触重塑、神经细胞再生以及对神经元调节等方面都起着十分重要的作用［6-7］。

2.1 As对神经元具有营养支持作用 近年来研究发现，As是脑内能量来源的“中转站”，由于神经元不直接和毛细血管接触，因此不直接摄取血液中的葡萄糖，所需的能量来自As［8］。血液中的葡萄糖首先被As摄取，糖酵解之后转变成丙酮酸，然后在5型乳酸脱氢酶(LDH-5)的作用下，转变成左旋乳酸(L-乳酸)。L-乳酸经As膜上的1型单羧酸转运蛋白(MCT-1)转运到细胞外液，再经神经元膜上的MCT-2转运到神经元内，然后在LDH-1的作用下重新转化成丙酮酸，而成为神经元的能量来源。脑内的能量储备(糖原)几乎全部保存在As内。当神经元由于兴奋所需额外的能量时，As内的糖原会转变成葡萄糖，而提供能量支持［9］。在低血糖时，星形胶质细胞释放的枸橼酸盐是神经元的重要能源物质。而乳酸盐的释放是除葡萄糖外的神经元的又一重要能源物质。

另外，在脑血流量发生改变后，As可调节血糖摄取，调控对神经元的供能。星形胶质细胞中含有将氨基酸转变成活血管的廿烷类的酶蛋白及相应的RNA。星形胶质细胞还表达将氨基酸催化生成能扩张脑血管的环氧廿烷三烯酸(EETs)的酶，生成的EETs使大脑微循环血管迅速扩张，血液流向那些代谢活跃的神经元区，然后血糖被As摄取，向神经元提供能量。

2.2 As诱导突触重塑 神经元间信息传递是通过神经突触释放神经递质实现的。神经突触周围被神经元和星形胶质细胞包围，在CNS中As是形成突触连接的必要结构之一，并且As在突触形成中也起重要作用，CNS中AS分泌胆固醇及其载体(载脂蛋白E)，可调节突触的发生。实验中降低神经元周围胆固醇的浓度，其突触的形成反应明显减弱［10］。胆固醇还可促进皮质中突触的生成［11］。最近的研究表明［12］，AS参与突触凋亡。在哺乳动物CNS中，最主要的神经兴奋剂Glu也是一种潜在的神经毒素，当抑制AS内Glu载体表达时，细胞外Glu浓度剧增，导致突触结构消失和神经元死亡。AS还可通过酪氨酸激酶受体3(ephrin-A3)影响突触的凋亡，AS分泌ephrin-A3减少时，树突棘发生断裂，突触随之凋亡。

2.3 As诱导神经干细胞的神经发生 成年中枢神经系统内的神经干细胞在一定条件下仍能不断产生新的神经元的过程被称为神经发生。神经干细胞可以在As存在的条件下不断分化形成新的神经细胞，但分化能力受As来源而不同，脊髓来源的As不能促进神经干细胞的神经发生。大脑皮质中神经干细胞在脑内几乎不能分化为神经元，虽体外培养可有该作用。来自新生大鼠海马的As可促进成年大鼠海马神经干细胞分化为神经元［13］，该作用强于新生大鼠大脑皮质As促进成年大鼠海马神经干细胞的神经发生，强于成熟大鼠海马As促进成年大鼠海马神经干细胞的神经发生，虽后者有所增加。大鼠海马神经干细胞与成纤维细胞或神经元共培养时无明显变化。另外，As释放的IL-1β、IL-6可诱导神经干细胞的神经发生。

2.4 As对神经元的调节作用 As直接参与神经细胞的功能调节，影响神经元的兴奋性。研究表明:As会释放D-丝氨酸与谷氨酸一同启动神经元膜上的 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，调节兴奋性突触传递［14］。NMDA受体有两个配体结合位点，一个是谷氨酸结合位点，另一个是甘氨酸结合位点;必须两个位点都结合后，才能启动NMDA受体。进一步研究发现:从脑内As释放出的D-丝氨酸才是甘氨酸结合位点的内源性配体。As记忆体在丝氨酸消旋酶(serine racemase)，这个酶可以将L-丝氨酸转变成D-丝氨酸;As在谷氨酸的刺激下释放D-丝氨酸，然后和谷氨酸一起作用于NMDA受体，随后迅速被D-氨基酸氧化酶所降解，而参与完成一次兴奋性突触传递［14-15］。

3 As功能障碍参与抑郁症的发生

As功能障碍参与抑郁症的发生主要表现在以下两个方面:一是As的胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表达改变在抑郁症发病中的的作用;二是As的兴奋性氨基酸转运体(excitatory amino acid transporters，EAATs)功能障碍在抑郁症发病中的作用。

3.1 As的GFAP表达改变在抑郁症发病中作用 长期应激对As有损伤作用。近来的文献证实了As在患严重抑郁症的患者脑内出现变化。Czèh等［16］发现5周的心理应激可减少树鼩海马As的数目及胞体体积。As的特异性细胞骨架蛋白——GFAP表达改变在抑郁症的发病过程中扮演了重要的角色。GFAP为组成细胞骨架的一种中间丝蛋白，在中枢神经系统为As所独有，并可反应As的成熟度和活动状态。GFAP在维持As的结构和运动能力、As和神经元之间的信号通讯、神经元的可塑性以及血脑屏障等方面都发挥了重要的作用。临床研究表明［17-18］:As的GFAP的蛋白水平、mRNA水平以及GFAP阳性细胞数在抑郁症患者大脑前皮层和海马组织内明显降低。动物实验研究发现在母爱剥夺诱导的抑郁模型［19］、Wistar-Kyoto(WKY)大鼠抑郁模型［20］以及慢性应激诱导的抑郁模型中［21］，均发现 GFAP的表达或GFAP阳性细胞数在海马组织或前皮层内明显下调。Banasr等［22］发现不可知慢性应激可降低大鼠前皮层内胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达。为此，GFAP水平的下调也暗示了As功能的下降。在As功能下降或障碍时，对神经元的可塑性等作用将下调。我们的预实验也发现类似结果即长期皮质酮注射可降低小鼠海马GFAP蛋白的表达及GFAP阳性细胞的数目。

此外，有证据表明:仅GFAP阳性细胞丢失足以诱导大鼠出现抑郁样行为［23］。陈红霞等［24］研究慢性应激模型发现MAP2和GFAP表达明显减弱，海马神经元突起长度和数目以及星形胶质细胞的数量和突起数量明显降低，氟西汀和胍丁胺可改善此病理变化。认为海马神经元和星形胶质细胞共同参与抑郁症发生，胍丁胺可逆转慢性应激引起的细胞形态结构改变，发挥抗抑郁作用。三环类抗抑郁药氯米帕明和选择性5-HT再摄取抑制剂氟西汀均可逆转应激致抑郁症大鼠海马组织内GFAP表达下调，从调节GFAP的角度进一步阐述了其临床抗抑郁的新机制［25］。

3.2 As的EAATs功能障碍在抑郁症发病中的作用 As

除对神经元起营养支持作用外，还负责调节兴奋性突触传递及清理由于神经兴奋突触间隙中增加的谷氨酸［26］。在机体应激使糖皮质激素升高的同时，也使脑中谷氨酸升高200%以上。谷氨酸浓度和作用时限超出生理范围，则会产生兴奋性神经毒性，损伤神经元。这就是有关社会应激如何导致情感障碍的病理生理机制之一的兴奋性氨基酸机制。

谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，由谷氨酸能神经元释放到突触间隙中，然后再通过EAATs被As或神经元重吸收，而维持胞外谷氨酸于稳态水平。EAATs有5个亚型，分别为 EAAT1、EAAT2、EAAT3、EAAT4 和 EAAT5。EAAT1 和EAAT2主要存在于As膜表面，EAAT3在As和神经元中都有表达，EAAT4主要存在于小脑的肯野细胞中，而EAAT5主要表达在视网膜。研究证实［27］，As通过EAAT1和EAAT2承担了80% ～90%的兴奋性氨基酸转运任务，因此As在维持突触间隙低谷氨酸浓度以及避免产生兴奋性氨基酸毒性中发挥了重要作用。另外［28］，获得性无助应激可降低大鼠海马和皮层EAAT1和EAAT2的表达。上述这些研究表明，长期应激可导致As损伤及EAATs功能障碍，从而不能抑制应激诱导的突触间隙中谷氨酸水平的升高，进而诱发兴奋性氨基酸毒性，对神经元的可塑性产生破坏。

4 展望

综上所述，抑郁症非单胺类神经递质发病机制研究已经取得了重大进展，特别是星形胶质细胞功能障碍在其中起重要作用，并已成为社会应激致抑郁症发病机制研究的一个新热点和防治抑郁症的新作用靶点。从该机制着手进一步研究其抗抑郁机制、阐明其疗效以及对抑郁症的防治和新药开发将产生较大影响。

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