白细胞介素18及其抗体与原发性肾病综合征的关系

冯晓惠 贾春梅*

内蒙古包头市第四医院（014030）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）的发病机制尚未明确且无特殊有效的治疗方法。免疫炎性反应可能为发病的中心环节，近年大量的研究发现多种细胞因子参与本病的发生和发展。白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）是新发现的一种主要由活化的单核-巨噬细胞分泌的多功能细胞因子，其在PNS的生理和病理过程中可能充当重要的一员。我们现就其与PNS的关系及IL-18Ab的相关治疗作一综述。

1 IL-18的概述

IL-18 是1995年首先由日本学者Okamura等从感染疮疱棒状杆菌（P.acnes）的小鼠肝脏中分离并克隆，由于它能诱导Th1等细胞产生干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ），最初被命名为IFN-γ诱导因子（IGIF）[1]。Ushio等1996年克隆了人类IGIF的cDNA，并在大肠埃希菌（E.Coli）中表达，鉴于IGIF的氨基酸序列与已知数据库中的任何蛋白质均不相同[2]，又因其与IL-1β有相似的结构，并共用部分受体途经[3]，与IL-12有相似的功能[4]，属于IL家族，故命名为IL-18。

IL-18受体由α链和β链构成，其中α链（IL-1受体相关蛋白1）为受体的亲和亚基，而β链（IL-1受体附加蛋白类似物）为信息传导亚基[5]，IL-1Rα链，IL-18Rβ链均属于IL-1家族，在IL-1家族中IL-1受体附加蛋白类似物（IL-18β链）于IL-18是高度特异的，对于IL-18结合是必需的，它和IL-18Rα链共同表达于Th1细胞[6-8]。

前体IL-18转化为活性IL-18表达于单核-巨嗜细胞、T细胞、B细胞等，需继发于细胞调亡蛋白酶（caspase-1）的作用[9]。PNS患者启动子区-656-607-137位 基因分别是GT、AC和GG时，IL-18 mRNA表达显著升高，可能由于这些位点核苷酸的改变导致IL-18的转录活性的增强[10,11]。PNS患者外周血IL-18升高基因水平的增高程度不如蛋白水平，因而推测翻译水平上调也参与该反应过程[12]。

2 IL-18在PNS的作用机制

2.1 PNS患者肾小球的内皮细胞、壁层上皮细胞和系膜区细胞（系膜细胞和浸润的炎性细胞），肾小管上皮细胞和肾间质细胞均见相对强而广泛的IL-18蛋白表达，这说明PNS患者肾小球局部过度分泌的IL-18可能参与肾小球滤过膜的损害以及尿蛋白的形成[13]。基于不同病理类型PNS肾小球的病理特征和程度各不相同，肾小球区IL-18表达不同，膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）表达量最高、系膜增殖性肾小球肾炎（MsPGN）次之，而微小病变性肾病（MCD）表达量最低[14-16]，并且多家研究表明IL-18不参与PNS早期的炎症过程[6-8，17,18]。

2.2 增强Th1免疫应答的调节作用

2.2.1 IL-18是单核-巨噬的一种自分泌调节因子，正反馈通路刺激Th1细胞产生IFN-γ，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），造成细胞免疫介导的组织炎性损伤，并使其IL-18R上调，因而在免疫炎症过程中可能起正反馈的调节作用[10]。

2.2.2 IL-18是强烈的IFN-γ诱生因子，在IFN-γ作用下单核一巨噬细胞活化，通过释放溶酶体酶等炎性介质引起组织损伤[4]。

2.2.3 IL-18能促进炎性因子TNF-α、IL-1β、一氧化氮（NO）及趋化因子（MCP）、巨噬细胞炎症蛋白1（MIP-l）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-8等的产生，这些细胞因子（CK）参与和促进免疫性肾损伤[19,20]。TNF-α可引起肾脏固有细胞的增殖，刺激其表达黏附分子和过多的细胞外基质和其他炎性介质直接导致对肾脏系膜细胞（MC）的损伤。TNF-α加强吞噬作用，引起大量迅速释放超氧化物。TNF-α可促进sis基因转录，刺激内皮细胞产生凝血的组织因子，减少内皮细胞的血栓调节蛋白，从而降低蛋白C的活化，破坏血凝-抗血凝平衡，促进血栓形成，进而促使肾炎病情进展[21]。

2.3 IL-18与血管通透因子（VPF）

2000年日本学者Matsumoto等发现，IL-18能使体外培养的正常人和肾病综合征患者的外周血单个核细胞对VPF分泌量增多，且与蛋白尿程度呈正相关，在随访中发现尿IL-18水平在疾病活动期间上升，缓解期下降[22,23]。IL-18可上调刀豆蛋白A（PHA）刺激的MCNS患者外周血T细胞VPF的表达。

VPF是一种由T细胞产生的细胞因子，它能使受试动物产生蛋白尿，电镜观察可见肾小球上皮细胞溶解，认为是微小病变型肾病综合征（MCNS）发病中的一种主要的细胞因子。早在2000年Matsumoto已发现IL-18与IL-12有协同作用，在MCNS的发病中通过VPF起到间接作用，并且得到国内多家证实[24]。

2.4 IL-18与Th1/Th2的比例失调

1986年Mosmann等首先将调节淋巴细胞免疫应答的细胞因子分为促炎类因子和抗炎类因子。1991年Romagnanni等发现人类存在Th1和Th2两人亚群，而且这两个亚群免疫机制存在密切关联。Th1表达的细胞因子有INF-γ、IL-2等，以INF-γ为代表；Th2表达的细胞因子有IL-4、-5、-6、-9、-10、-15等，以IL-4为代表。二者还有一些共同细胞因子，如IL-3、GM-CSF等。Th亚群的生物学功能基本由这些细胞因子功能集合而成Th1的主要生物学功能：①直接杀伤抗原细胞；②活化杀伤性细胞；③辅助B细胞；④对单核巨噬细胞作用，使单核细胞向巨噬细胞转化。Th2的主要生物学功能：①诱导单核细胞向巨噬细胞转化和MHC-Ⅱ表达；②对细胞毒性T淋细胞（CTL）和NK负调节；③辅助B细胞；④IL-4和IL-5、IL-13协同促嗜酸粒细胞、嗜碱性粒细胞（BaS）和肥大细胞（MaS）前体细胞分化，FcεR1交联的MaS和fMLP、Cas刺激的BaS反过来也会分泌IL-4。

IL-18对IL-10的产生则有抑制作用，而IL-10作为一种抗炎细胞因子，具有抑制巨噬细胞的抗原提呈、抑制多种促炎因子的产生、抑制Th1细胞应答等作用。IL-13是由Th2细胞活化的单核细胞产生的抗炎因子，促进IL-1ra以及IL-1Ⅱ型受体的表达[25,26]。PNS患者外周血及肾组织IL-18/IL-13比率进行分析显著较正常对照组增高，提示在肾组织局部免疫炎性反应可能以Th1占优势，IL-18可刺激Th1细胞应答，而Th2细胞对IL-18无反应，导致在功能上Th1/ Th2的比例失调，是目前较公认的PNS发病的主要原因之一[10,27]。

3 IL-18Ab的治疗作用

2001年Plater-Zyberk等在抗IL-18Ab治疗风湿性关节炎的研究中发现，抗IL-18Ab可中和内源性IL-18，2007年王彩霞等实验发现抗IL-18Ab对阿霉素肾病小鼠的治疗作用可能是中和内源性异常增高的IL-18活性的结果[28]。有研究结果显示，ADR组IL-18、IFN-γ及TNF-α血清水平明显高于对照组，应用抗IL-18Ab后血清IL-18及其下游的细胞因子IFN-γ及TNF-α水平显著下降，提示其抑制了内源性IL-18的作用，减少IFN-γ、TNF-α的产生，从而减轻对肾脏的毒性作用，研究中应用抗IL-18Ab后IL-4水平未见明显变化，IL-4是Th2细胞分泌的细胞因子，IL-4对Th2分化最为关键，可单独维持Th2增殖。IL-4可与IL-13、-14构成共同信号传导链，通过STAT-6途经促Th2增殖，IL-6能诱导内源IL-4表达，综上提示对失衡的Th1型为主的免疫反应调节是其治疗的重要机制之一[13]。

IL-18的作用机制尚不完全明确，其抗体的作用机制也在进一步探讨，有人提出IL-18的结合蛋白可以增加天然的和IL-1诱导的前列腺素（PGE2）产量，而PGE2能促进树突状细胞和Th0细胞的Th2应答，并抑制T细胞产生Th1相关的细胞因子，从而减轻炎症的表达[24]。我们可以实验研究一下IL-18Ab是否有相似机制。

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