子宫内膜异位症不孕研究状态综述

柳立敏

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）患者有30%～40%发生不孕，而不孕又有25%～35%由EMT引起，是不孕症的一个重要因素。重度EMT患者引起盆腔广泛粘连，干扰输卵管对卵子的捕获、孕卵的输送，而影响受孕。如王琳报道EMT患者38.7%的有输卵管部分或全部阻塞。关于轻、中度EMT患者的不孕发生机制，国内外研究众说纷纭，现将目前研究进展进行综述。

1 神经、内分泌变化与EMT不孕

贺又娥等报道EMT原发不育患者高PRL血症占61.5%，黄体功能不足（LPD）发生率为42.9%。认为高PRL血症引起的LPD，可能是部分EMT患者的不育原因。有报道异位内膜孵育PRL的活性低于自身在位内膜，组织学对照观察发现：内膜成熟上皮细胞数和前蜕膜细胞数越多者，其相应孵育液中PRL含量越高.Ericksonc3提出，异位内膜所出现的异常的无周期规律的PRL分泌，估计在卵泡期时，干扰卵巢旁分泌或自分泌卵泡调控系统，影响卵泡微环境发育。

有报道，EMT患者黄素化未破裂卵泡（LUF）发生率为13%～79%。通过测定患者不同阶段的孕激素和孕激素受体的浓度，认为EMT患者易发生LPD[1]。Ayers等研究发现，EMT患者卵泡早期卵巢静脉血中E2水平低，而外周血和卵巢静脉血中的孕激素水平高于非子宫内膜异位症组，提示黄体萎缩不全。Li等发现EMT不孕患者黄体期子宫内膜延迟的发生率，显著高于其他原因不孕组和对照组，而黄体期孕激素水平各组间无明显差异，提示EMT患者孕激素-子宫内膜不协调[2]。Ronnberg等报道，EMT患者在月经的整个周期，LH受体的浓度均低于对照组[3]。胡电等报 道，EMT不孕妇女血FSH、LH水平皆低于正常值限，PRL水平高于正常值限。

内源性阿片肽最经典的功能是内源性镇痛作用。俞超芹等报道，EMT患者β-EP、DYNA1～13水平低于正常，从而推测与痛经的发生有关。但胡电等研究认为EMT患者血浆β-EP水平、DYNA1～13水平高于正常妇女。内源性阿片肽对下丘脑GnRH释放有直接抑制作用，并影响免疫功能，因此干扰受精、着床导致不孕。

EMT患者神经—内分泌方面的异常影响排卵及正常的月经周期。吕立新等报道，内异症不孕妇女月经初潮年龄12岁以下，月经周期＜27d，行经时间8d以上及原发性痛经的发病例数明显高于对照组。

2 免疫功能异常与EMT不孕

很多学者的研究都表明EMT患者存在免疫功能的异常，并认为与EMT发病有关。如朱关玲等报道EMT患者体液免疫指标异常增多，如外周血IgA、C3、C4含量明显高于正常生育组。细胞免疫功能明显下降，表现在外周血CD3+和CD4+细胞及CD4+/CD8+/比值明显低于对照组。部分免疫因素与EMT致不孕有直接关系。如补体C3吸引巨噬细胞，巨噬细胞产生成纤维细胞增生刺激物，促进粘连形成，改变盆腔解剖结构，影响输卵管蠕动和拾卵功能。Gleicher等检测出EMT不孕患者血清、腹腔液中有多种自身抗体，并认为自身免疫反应可能干扰排卵和胚胎种植。宋兰林等报道EMT不孕患者抗子宫内膜抗体阳性率84%，而其他原因不孕组及正常有生育能力妇女分别为26%、16%。提示此抗体可能对EMT患者受孕能力有严重干扰。leiVa研究正常及EMT患者子宫内膜的中性粒细胞和巨噬细胞趋化活性，认为轻中度EMT患者的子宫内膜在整个月经周期表现有高趋化活性，并不受内分泌的调节，推测与EMT不孕有关。

对EMT患者腹腔液免疫因素的研究更加广泛，将在下文论述。

3 腹腔内环境与EMT不孕

输卵管、卵巢均浸渍于腹腔液中，腹腔微环境的变化对其功能起着重要作用。早在1990年，加藤顺三提出，异位症患者的腹腔液有阻碍受精、着床及胚芽发育的阻碍因子和拾卵抑制因子。异位症患者的腹腔液有碍于鼠的受精，正常女性及经加热处理后的EMT患者腹腔液则无此现象。异位症患者的腹腔液加入培养液后，鼠受精卵的卵裂受到阻碍，在患者腹腔液中精子的生存期也有所缩短。

3.1 腹腔液中内分泌因素与EMT不孕

Khoo研究发现，腹腔液中前列腺素浓度低的EMT不孕妇女，治疗后怀孕率高于前列腺素浓度高者。由于腹水采集日期、EMT分级、EMT病灶含内膜腺体、基质、上皮成分不同等因素，均可影响对腹腔液前列腺素的测定结果，

故各家报道不一致。曹善津等报道，EMT不孕妇女腹腔液中PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α、TXB2浓度高于正常妇女；PGE2、PGF2α、6-Keto-PGF1α。浓度高于不孕对照组妇女，而不孕对照组和正常对照组妇女间无差异。PGE可以降低平滑肌收缩的幅度和频率；PGF可增加其收缩的强度；TXA2可使心血管平滑肌收缩，推测可增加输卵管的收缩，而PGI2可使输卵管松弛。由于PGS量的变化影响子宫、输卵管舒缩功能，故干扰受孕。另外，有报道前列腺素有溶黄体作用，可致早期胚胎流产而干扰生育。

Khoo报道EMT患者以后未妊娠者腹腔液E2水平显著高于以后妊娠者。Chewc测定EMT患者腹腔液LH水平在卵泡期、黄体期均显著高于正常组[4]。PRL在黄体期高于正常，在卵泡期无变化。

3.2 腹腔液中免疫因素及生物活性物质的研究Hill通过研究提出EMTI期和Ⅱ期患者腹腔液中总淋巴细胞数，自然杀伤细胞，T辅助细胞含量显著增多，并提出细胞免疫异常可能是导致不孕的机制之一。熊光武等报道EMT患者腹腔液内MΦ浓度、噬菌率、噬菌指数、杀菌率、面积，酸性磷酸酶均显著高于对照组。激光治疗去除病灶后。MΦ数量显著减少，面积缩小，吞噬杀菌功能也显著降低。MΦ能吞噬盆腔内的精子。其吞噬活性增强，则受孕率降低。免疫细胞对受孕的影响还在于其产生的一系列生物活性物质。

白细胞介素1（IL-1）是巨噬细胞产生的一种特异蛋白。有报道从腹腔巨噬细胞培养液的上清液中分离出IL-l，发现有直接损害2个细胞的鼠胚胎作用。IL-l尚可阻滞人类内膜细胞蜕膜化而影响受孕；IL-2是由活化的辅助性T细胞（TH）产生的细胞因子。研究发现，

EM不孕患者腹腔液内淋巴细胞活性高，IL-2产生增多，腹腔液内IL-2R含量增多。给小鼠IL-2，发现其对植入前的胚泡有毒性作用。Smith报道IL-2可促进淋巴细胞增生，影响有效封闭抗体的形成，使母体对胚胎产生免疫攻击，从而抑制胚胎发育引起不孕。IL-2还刺激脾细胞产生干扰素-γ（1FN-γ），通过IFN-γ抑制子宫内膜分泌生长因子，直接影响滋养层的发育和刺激子宫收缩，导致早期胚胎丢失，引起不孕。

腹腔液肿瘤坏死因子（TNF）由单核巨噬细胞或致敏淋巴细胞产生。梁宪生等报道，EMT患者腹腔液TNF含量升高；精子在患者腹腔液中活动能力下降。腹腔液TNF浓度与精子直线前向运动率和总活动率呈负相关关系，提示TNF对精子运动有抑制作用。供精者精子经异位症患者腹腔液孵育后，低渗肿胀率下降，且与TNF呈负相关，提示精子质膜损害可能与TNF有关[5]。

其他如IL-6、IL-8、IL-10、表皮生长因子等也有报道腹腔液内含量升高，多认为这几种细胞因子在子宫内膜异位症的发生发展病理变化中起重要作用。腹腔液细胞因子水平升高，活性增强，刺激T、B淋巴细胞增殖、活化、介导免疫反应。促进前列腺素合成及局部纤维母细胞增生，胶原沉积和纤维蛋白形成，导致盆腔纤维化和粘连。

腹腔液中细胞介素和TNF增高，可刺激内皮素的产生。有报道，EMT患者卵泡液中内皮素水平较非EMT对照组显著增高。内皮素又可通过若干机制影响受孕。如：①影响卵泡的发育和成熟，降低颗粒层LH受体的水平，从而影响排卵；②影响平滑肌的收缩，干扰输卵管对卵子的捕获及孕卵的输送；⑧增加子宫动脉的阻力，减少子宫的血供，影响孕卵的着床及胚胎的发育[6]。

3.3 抗氧化能力与EMT不孕

有报道，EMT患者腹腔液中由于血小板激活因子乙酰水解酶的降低，致使血小板激活因子的半衰期延长。血小板激活因子是许多细胞释放氧自由基的触发点，且在氧自由基的产生方面与TNFα有协同作用。增加的氧自由基若不能被体内抗氧化物完全清除时，将使组织细胞破坏，产生脂质过氧化反应，产生大量脂质过氧化物（LPO），导致组织的广泛损伤，细胞膜的破坏或通透性增加。祝育德等报道，轻度子宫内膜异位症患者腹腔液中LPO明显高于正常对照组，超氧化物歧化酶（SOD）明显低于正常组。而血清中则与正常妇女无显著差异。提示，OFR诱发的脂质过氧化反应参与了盆腔EMT病灶的病理变化，包括渗出、纤维素沉着、腹腔液溶积及成分的变化，对卵子的发育、排卵、精子的运动及精卵结合等产生影响而导致不孕[7]。

综上所述，子宫内膜异位症患者发生不孕的机制复杂，可能是多因素协同作用，也可能是不同患者因于不同的病理机制。进一步探讨其发病机制，将为临床治疗子宫内膜异位症提供理论依据。

[1]王琳,史常旭.子宫内膜异位症导致不孕的原因探讨[J].第三军医大学学报,1996,18(5):433-435.

[2]司徒仪,程兰,王树声,等.膀胱子宫内膜异位症1例[J].新医学,1998,29(2):33-34.

[3]朱关玲,张绍芬,李大金,等.子宫内膜异位症患者的免疫功能变化[J].上海免疫学杂志,1996,16(3):155-157.

[4]宋兰林,彭伟,刘国炳,等.子宫内膜异位症不孕妇女血清及腹腔液中子宫内膜抗体检测及临床应用[J].生殖医学杂志,1996,5(3):145-147.

[5]Leiva MC,Hasty LA,Lyttle CR.Inf l ammatory changes of the endometrium in patients with minimal-to-moderate endometriosis[J].Fertil Steril,1994,62(5):967-972.

[6]熊光武,史常旭.子宫内膜异位症致不孕的机理探讨[J].中国实用妇科与产科杂志,1997,13(6):339-341.

[7]祝育德,王原,武仙果,等.轻度子宫内膜异位症腹腔液及血清中SOD、LPO、VitE的研究[J].中国实用妇科与产科杂志,1997,13(6):345-346.