祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病临床研究

方永光 成玉斌 陈楠楠 向 阳 黄世林

祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病临床研究

方永光1，2成玉斌2陈楠楠2向 阳2黄世林2

目的观察祛邪复正法治疗复发急性早幼粒细胞白血病临床疗效及不良反应。方法采用复方黄黛片为主治疗复发急性早幼粒细胞白血病61例。结果完全缓解(CR)率96.7%，所需中位时间40d，且不诱发与加重DIC，主要不良反应是胃肠道症状，无明显心肝肾毒性。结论以祛邪复正为组方原则的复方黄黛片治疗复发急性早幼粒细胞白血病具有极高的CR率，不良反应轻。

急性早幼粒细胞白血病 祛邪复正法 复方黄黛片

1解放军总医院军医进修学院(北京100853);

2解放军第210医院(大连116021)

复发耐药是白血病治疗失败的主要原因之一，虽然近年来全反式维甲酸(ATRA)、砷剂及联合化疗明显提高了急性早幼粒细胞白血病的完全缓解(CR)率，但对于复发病例的疗效明显降低，且副作用明显。笔者采用解毒清热、益气活血的纯中药制剂复方黄黛片治疗复发急性早幼粒细胞白血病，取得良好的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 61例均为解放军第210医院住院患者，经血常规及骨髓象检查均符合FAB分类标准的M3型急性髓系白血病，经ATRA、亚砷酸、复方黄黛片和(或)联合化疗获完全缓解后复发者，辨证为气虚血瘀、热毒内蕴型。其中男性34例，女性27例;年龄6～67岁;ATRA诱导缓解后复发者34例，联合化疗诱导缓解后复发者11例，亚砷酸诱导缓解后复发者9例，

复方黄黛片诱导缓解后复发者7例;第1次复发49例，第2次复发9例，第3次复发3例;复发时间CR后1年内43例，3年内9例，4年内5例，5年内2例，6年内2例。入院初期患者多有不同程度的感染和出血，DIC患者14例，脑脊液检查异常者11例，其中确诊中枢神经系统白血病6例，血性脑脊液1例，白细胞数＞10个/mL 3例，脑压＞220mmH2O 2例。治疗前骨髓中异常早幼粒细胞占(0.54±0.26)。

1.2 治疗方法 采用复方黄黛片 (主要成分为雄黄、青黛、太子参、丹参，安徽天康药业有限公司生产)进行诱导缓解治疗，初服量1.25g，每日3次，饭后服;3d后逐渐增量至7.5g/d。胃肠道症状明显时可酌情应用泼尼松片30～60mg/d，CR后逐渐减量直至停服。口服药物困难者，可先用小剂量HA方案(三尖杉脂碱1mg/d及阿糖胞苷10～20mg/d，静滴或亚砷酸注射液10mg/d，共1～2周，可进食时改服复方黄黛片治疗直至完全缓解。如有感染、发热者，给予积极的抗感染治疗。重视预防感染，加强患者的隔离及病室消毒，同时加强护理，尤其是口腔及会阴部护理;出血倾向明显者，给予止血对症治疗。确诊DIC者，采用小剂量肝素治疗，同时酌情输注单供体血小板、新鲜冰冻血浆;贫血严重者输注红细胞悬液;防治中枢神经系统白血病，患者入院后均常规行腰椎穿刺及脑脊液检查，同时鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)10mg，地塞米松5mg，每周1次，共4次;脑脊液检查异常和(或)有临床症状者，每周鞘内注射1～2次，直至临床缓解，脑脊液检查恢复正常，患者CR后再预防性给药1次。

1.3 疗效标准 参照文献[1]标准。

1.4 统计学处理 应用SPSSl 1.5统计软件。计量资料以(±s)表示，采用 t检验及χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效 61例急性早幼粒细胞白血病患者中59例获CR，总CR率96.72%，其中30d内获CR8例 (13.11%)，31～60d获 CR46例 (75.41%)，＞ 60d获 CR5 例(8.20%)，死亡 2 例(3.28%)。ATRA、亚砷酸、联合化疗、复方黄黛片治疗后复发的各组再次治疗CR率差异无统计学意义。

2.2 治疗后外周血象变化情况 治疗前WBC＜10×109/L者，经19～23d治疗，92%的患者白细胞可出现不同程度的升高，其中21%的患者白细胞计数超过10×109/L，最高达220×109/L，部分患者外周血中早幼粒细胞呈现增多趋势，再经10～24d后可降至正常范围;白细胞升高超过10×109/L的患者，治疗达19～31d时，白细胞可降至正常范围。各组患者在白细胞恢复正常时，外周血病理性早幼粒细胞明显减少以至消失，同时血小板迅速回升。

2.3 治疗后骨髓细胞形态学改变情况 随着治疗时间的延长，粒系呈退行性改变，胞体增大，胞膜不规则，胞质中可见空泡，颗粒大小不等，分散不匀;细胞核膜不清，核肿胀，有空泡，核染色质变薄，核仁不规则，周界不清;分裂细胞和染色质不规则，有的固缩，成熟粒细胞颗粒粗大。疗程过半，骨髓中、晚幼粒细胞明显增多。骨髓接近CR时，红系白血病细胞增生活跃，粒红比例恢复正常，同时巨核细胞增殖，产血小板巨核细胞增多。

2.4 PML/RARa融合基因检测 其中31例患者治疗前融合基因检测呈阳性，CR时5例进行了复查，2例呈阳性，另3例呈阴性;19例于6个月内检测呈阴性，3例12个月时呈阴性，1例20个月时呈阴性，另3例未能复查。

2.5 并发症 入院初期14例患者合并DIC，经治疗均纠正;脑脊液检查异常者11例，其中1例合并脑出血，经鞘内注射等综合治疗，脑脊液检查正常，临床症状消失。2例第3次复发患者于治疗初期因脑出血死亡。其余患者疗程中未出现严重感染、出血及DIC。

2.6 主要不良反应 包括上腹部胀痛17例(27.87%)，腹泻13例 (21.31%)，转氨酶升高5例(8.20%)，黄疸 2 例(3.28%)，予保肝降酶等对症治疗后均能恢复正常，不需停用复方黄黛片。

2.7 治疗前后心、肝、肾功能的监测 对46例急性早幼粒细胞白血病患者治疗前、CR时的丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐 (Cr)、心电图的QTc间期进行了动态观察。治疗前ALT＞40U/L者6例，最高达310U/L，CR后ALT全部恢复正常;治疗前ALT正常、治疗30d时ALT＞40U/L者5例，最高达240U/L，CR后均恢复正常;治疗前及治疗30d时ALT均正常，但CR时仅1例患者ALT轻度增高。治疗前1例Cr升高，治疗期间恢复正常，疗程中未见其他Cr升高者。治疗后QTc间期无显著延长。

3 讨论

白血病的病因为热毒内蕴，实质是邪实本虚。黄世林教授经过多年的临床与实验研究，参阅古代中医名家张从正《儒门事亲》中“余论吐、汗、下三法，先论攻其邪，邪去而正气自复也”，即治病先祛邪，邪去而元气自复的名论，依据白血病的病因病机关键是邪毒内蕴、骨髓瘀滞，病变实质为邪实而致本虚的认识，提出“祛邪复正”为白血病的主要治疗原则，以解毒清热、益气活血为治法，组方复方黄黛片，以雄黄为君，青黛为臣，太子参丹参为佐使。

祛邪复正之祛邪是指有效地清除体内白血病细胞，使幼稚细胞凋亡。临床观察发现治疗过程中外周血幼稚细胞逐渐减少，骨髓细胞形态学改变以粒系退行性变为主，病理性早幼粒细胞逐渐减少，CR前期可见中、晚幼粒细胞明显增多，病理性早幼粒细胞消失，直至临床CR。复正是指维护恢复机体组织器官的正常功能，尤其是骨髓的造血功能。临床治疗过程中发现随着骨髓中幼稚早幼粒细胞不断减少，外周血白细胞、血红蛋白及血小板渐恢复到正常水平，骨髓粒红比例恢复正常，红系、巨核系增生活跃，骨髓造血功能恢复正常，疗程中不出现骨髓抑制，邪去而元气自复。

复方黄黛片的祛邪复正作用，不但表现在其治疗未缓解患者时，可以使幼稚早幼粒细胞凋亡、癌蛋白PML－RARa降解，祛除骨髓中积聚的邪毒，并使异常早幼粒细胞分化成熟，恢复人体正气。在CR后的患者中，通过微小残留病融合基因的检测，发现复方黄黛片可进一步祛除骨髓中表现为融合基因阳性的伏邪，融合基因转阴率100%，具有很高的分子生物学缓解率，使邪气彻底根除，机体气血恢复正常。

白血病复方耐药发生机制十分复杂，目前三氧化二砷、联合化疗是复发性急性早幼粒细胞白血病的主要治疗方法，但其治疗效果并不理想，并且有骨髓抑制、诱发DIC、肝肾毒性、致死性心功能损害等严重副作用。本研究发现以“祛邪复正”为组方原则的复方黄黛片治疗复方急性早幼粒细胞白血病具有良好的临床疗效，61例患者中59例获得CR，CR率达96.72%，同时发现无论既往应用复方黄黛片、ATRA、亚砷酸和(或)联合化疗复发的患者，再次应用复方黄黛片其CR率并无区别，且复方黄黛片治疗后复发的患者再次给予复方黄黛片，同样也可获得良好的临床疗效。复方黄黛片对复发患者CR率高的关键在于复方黄黛片配伍的科学性。现代研究已证实复方黄黛片可抑制NK4、HL－60细胞的增殖并诱导其凋亡[2]，并从分子水平阐明其作用机制为多成分、多靶点[3]，证实了中药君臣佐使的协同作用，复方黄黛片的多成分多靶点的作用机制可能是其治疗复发急性早幼粒细胞白血病的关键。方中的主药为雄黄，青黛、丹参具有协同增强雄黄的作用;丹参、太子参可恢复正常造血功能，防治DIC、出血及感染，保护心肝肾等脏器功能，故诸药合用，既可有良效，又可减少合并症和药物不良反应。另一个不容忽视的关键因素是我们重视合并症的处理，我们发现应用复方黄黛片治疗的初期，病情不稳定，如不及时、有效地处理DIC、中枢神经系统白血病等合并症会严重影响复方黄黛片的疗效。我们采用小剂量肝素和活血化瘀中药积极预防和治疗DIC，同时将防治中枢神经系统白血病作为常规治疗[4]。故本组患者未出现1例因DIC、中枢神经系统白血病等合并症影响到复方黄黛片的高缓解率。同时，通过对复方黄黛片不良反应的观察，发现其主要不良反应是胃肠道症状，偶有转氨酶一过性增高及轻度黄疸，保肝等对症治疗后可逐渐恢复正常，其无类似ATRA综合征及明显心肝肾毒性，具有良好的安全性。

[1]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社，2007:106－115.

[2]白月辉，黄世林.雄黄对NB4、HL－60细胞的促凋亡作用[J]. 中华血液学杂志，1998，19(9):477 －480.

[3]Wang L，Zhou G B，Liu P，et al.Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar－ Indigo naturalis as effective Trea－tment for promyelocytic leukemia[J].PNAS，2008，105:4826 － 4831.

[4]向阳，王晓波，孙淑君，等.复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病193例疗效分析 [J].中华血液学杂志，2009，30(7):440 － 441.

Clinical Study of Quxiefuzheng Method on Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia

FANG Yong-guang1，2，CHENG Yu-bin2，CHEN Nan-nan2， et al
1 Chinese PLA Postgraduate Medical School(Beijing 100853)
2 The 210th Hospital of PLA(Dalian 116021)

Objective:To observe the effect and the adverse effects of Quxeifuzheng Method on acute promyelocytic leukemia(APL).Methods61 patients with relapse APL were treated with Compound Huangdai Tablets.ResultsThe complete remission(CR)rate was 96.7%.The median time of CR was 40 days.No serious DIC was occurred during the treatment course.The major adverse effects were gastrointestinal symptoms.Compound Huangdai Tablets had no significant heart，liver and kidney toxicity.ConclusionThe ideal CR rate could be realized by the Compound Huangdai Tablets whose principle was Quxiefuzheng Method.The side effect is slight in this therapy.

Quxeifuzheng Method;Compound Huangdai Tablet;Acute promyelocytic leukemia

R730.59

B

1004－745X(2010)10－1686－03

2010－03－08)