浅论胃肠恶性间质细胞瘤手术和靶向治疗

张义海

(宝应县望直港镇中心卫生院 江苏宝应 225800)

胃肠间质细胞(gastrointestinal stromal tumor GIST)是胃肠道中常见的间叶组织源性肿瘤,占胃肠道肿瘤的1%～4%。过去把GIST通常归划为胃肠道平滑肌来源的肿瘤。随着免疫组化技术的开展,目前认为:GIST是起源于消化道或腹部的KIT(CD117)表达阳性的、富于梭形、上皮形或多形细胞的间叶源性肿瘤。是胃肠道最为常见的非上皮源性肿瘤,具有与胃肠道典型平滑肌瘤和神经鞘瘤、神经纤维瘤不同的特点。为了拓展对本病治疗的认知面,笔者对本院2002年至2009年收治的16例患者的手术和靶向治疗进行回顾性分析,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组男10例,女6例。年龄41～73岁,平均61.8岁。原发肿瘤部位:胃10例,小肠2例,结肠2例,小肠系膜1例,腹腔1例。肿瘤直径3～26cm,全部术后病理检查报告为GIST。

1.2 临床表现

病程6个月～10年不等。主要症状:上腹不适、腹痛7例,慢性腹疼伴潜血阳性3例,消化道出血3例,腹部包块2例,重症贫血伴偶发痉挛性腹疼1例。术前检查:胃镜检查11例,发现病变10例,B超检查报告腹部包块4例,钡剂灌肠发现病变2例。

1.3 免疫组化检查

本组13例进行了肿瘤细胞免疫组化的检查。结果CD117阳性12例,CD34阳性9例,SMA阳性0例,S100阳性0例。

1.4 治疗

本组全部接受手术治疗。其中根治性手术11例,非根治性手术5例,非根治性手术中有1例再次手术。根治性手术中联合脏器切除5例(胃、脾切除1例,胃、横结肠切除1例,胃、升结肠切除1例,小肠系膜及部分小肠切除1例,回肠、结肠部分切除1例)。术后化疗9例。分子靶向治疗6例(2例为根治性手术,4例为非根治性手术)。

2 结果

手术及围手术期无死亡病例,无术后严重并发症发生。根治性手术11例中3年生存9例(9/11),5年生存5例(5/11),与文献报道相近。术后有6例口服伊马替尼(Imatinib)接受靶向治疗,(根治性手术2例,非根治性手术4例,其中1例为再次手术)。再手术者为腹腔GIST,首次术后11个月时出现肠梗阻症状,再手术见为局部复发并形成肠粘连,行侧侧吻合术,术后口服伊马替尼至今生存良好。非根治性手术中2例未行靶向治疗而接受化疗,于术后18、23个月死亡。所有接受靶向治疗者生存质量良好。

3 讨论

3.1 胃肠恶性间质细胞瘤是指原发于胃肠非上皮性肿瘤

传统上多被误认为是平滑肌源性或神经源性肿瘤。随着免疫组化技术的应用,目前新的诊断定义是:一组独立起源于胃肠道间质干细胞肿瘤,是由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成,免疫表型表达Ckit蛋白的(CD117),遗传学上有Ckit基因突变,属于消化道间叶源性肿瘤。由于GIST的发病无明显性别倾向、发病年龄偏大、有一定比例的胃肠道外发病、没有特征性的临床症状和体征,以出现腹部不适、腹痛、腹部包块和慢性消化道出血为常见症状,所以常给临床带来误诊和延迟治疗。

3.2 治疗进展

3.2.1 传统的治疗 传统的治疗是标准的根治性手术。也就是说,手术是GIST首选和主要的治疗手段。彻底的手术是所有肿瘤患者的基本治疗原则。对GIST来说更为重要。因为(1)GIST既使是标准的根治性手术仍有较高的复发率;(2)GIST为浸润性生长,很少发生淋巴转移,完整切除尤为重要;(3)GIST对放疗、化疗均不敏感,有研究显示,GIST对阿霉素、铂制剂、紫杉醇、异环磷酰胺等常规化疗药高度耐药,有效率<10%。放疗不敏感,加大剂量,只增加副损伤,所以手术尤为重要。

3.2.2 分子靶向治疗 靶向治疗是针对细胞受体、关键基因和调控分子等生物靶点进行干预,阻断肿瘤的增殖,达到静息或阻止肿瘤的发生发展过程,促进肿瘤细胞凋亡的特异性治疗。甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)能在细胞水平抑制Bcr Ab酪氨酸激酶,是GIST分子靶向治疗的成功典范,也是治疗GIST的里程碑式进展。我院从2005年至2008年有6例接受分子靶向治疗,生存质量良好。(1)剂量:对非根治性手术和再手术者400mg/d;根治性手术的前3个月400mg/d,后为200mg/d。(2)不良反应观察:共性表现为眼睑水肿、胃肠蠕动增强、开始服药恶心感较重,后渐轻并能耐受。个性表现为:1例皮肤瘙痒,可见散在粟粒状疹;1例皮肤变得特别细嫩、光滑;1例肌肉酸痛症状重。(3)疗效:例数少,时间短,不能有结论性的评价。就目前而言,生存生活质量令人满意,有待继续观察。(4)制约因素:非医保药,价格昂贵,常人难以承受。(5)耐药:有文献报道有一定比例的耐药。

3.3 根治手术+靶向治疗是目前治疗GIST最佳方案

手术是治疗GIST首选毋庸置疑。有学者提到伊马替尼(Imatinb)的临床应用,外科手术受到挑战。认为手术对肿瘤的治疗永远都是第一。能根治则根治,否则,减瘤、姑息、甚至取一份活检都非常有意义。当然鉴于GIST的生长特点首次手术达到RO切除是最理想。靶向治疗是分子水平治疗肿瘤的体现,也是今后肿瘤治疗的研究方向。伊马替尼(Imatinb)的临床应用,无疑对GIST的治疗是一次飞跃。随着时间的推移、大宗病例的积累和广泛的临床应用,对GIS T预防术后复发、提高带瘤生存质量、赢得手术时机将会有更清晰的认识。

3.4 伊马替尼(Imatinb)的耐药问题

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)治疗GIST的总有效率就目前国内外的统计大致为81%,有相当比例的耐药,耐药机制尚不明晰。有学者提出提高伊马替尼(Imatinb)的剂量或换用不同的靶向治疗药物可获得较好的临床效果。现已用于临床的苹果酸舒尼替尼(Suntinib Malate)商品名:索坦,是伊马替尼(Imatinb)的换代产品。苹果酸舒尼替尼(Suntinib Malate)不同于伊马替尼(Imatinb)是能抑制多个受体酪氨酸激酶,从而抑制肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移,以发挥抗肿瘤的作用。有报道效果很好,尚无临床资料。

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