GnRH-a治疗子宫内膜癌的研究进展①

吴培英

(忻州职业技术学院 山西忻州 034000)

子宫内膜癌占女性生殖系统最常见恶性肿瘤的20%～30%,治疗以手术为主,辅以激素治疗、放疗、化疗等。早期手术治疗后5年生存率达80%～90%[1],但是晚期和复发的子宫内膜癌患者预后差。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等方面的体内外研究表明,GnRH-a对肿瘤细胞有明显抑制作用[2]。本文就促性腺激素释放激素类似物治疗子宫内膜癌的研究进展作一综述。

1 GnRH类似物

促性腺激素释放激素(GnRH)是由下丘脑部弓状核的神经元分泌的一种含十个氨基酸的肽类激素,GnRH-a是对天然的GnRH分子结构进行修饰而合成的一系列肽类物质,包含激动剂和拮抗剂两类。二者都属于多肽类,对人体无毒,作用时间比GnRH长久。由于它能与垂体相应的特异性受体结合,从而抑制促性腺激素和性激素的释放,造成性腺功能低下,因此,GnRH-a对与性激素有关的疾病具有良好的治疗作用。另外,对于恶性肿瘤,还有直接抑制肿瘤细胞增殖、加速其死亡的作用。

1.1 GnRH激动剂

GnRH激动剂主要是在5、6、8位氨基酸被非天然存在的基团取代,活性高出GnRH5～50倍。最初可刺激垂体,引起促性腺激素释放的增加,持续地给予GnRH激动剂,可消耗垂体上GnRH受体数量,从而抑制促性腺激素的分泌,即降调节作用,也称垂体脱敏作用。在受体逐渐消耗的过程中,LH水平下降,而FSH水平轻度下降,长期用GnRH激动剂,LH水平继续下降,而FSH水平逐渐回升,甚至高于正常水平。

1.2 GnRH拮抗剂

GnRH拮抗剂结构与GnRH相似,氨基酸不同位点的取代决定了GnRH拮抗剂的作用机制,主要是加速了与受体的结合速度,因此 GnRH拮抗剂能直接、快速抑制垂体性腺轴。第一代GnRH拮抗剂是替代了2、3位点上的氨基酸,第二代GnRH拮抗剂替代了1、6位上的氨基酸。第三代GnRH拮抗剂替代了1、2、3位点上的氨基酸序列,这种结构增加了新陈代谢的稳定性,并克服了易过敏的副反应。GnRH拮抗剂的作用机制与GnRH激动剂完全不同,它们与GnRH受体有高度亲和力且与受体竞争性结合,但不引起LH分泌释放,因此可防止内源性GnRH对垂体受体的消耗。

2 GnRH抑制子宫内膜癌可能的作用机制

GnRH-a对肿瘤的抑制作用,通过2种途径来实现。即间接抑制,GnRH-a通过长期刺激下丘脑-垂体-性腺轴,导致垂体促激素(FSH、LH)降低,引起低促激素血症,间接抑制肿瘤生长;直接抑制,通过肿瘤细胞上GnRH受体介导,直接抑制癌细胞的增殖,诱导凋亡等。

2.1 GnRH-a干扰细胞信号转导

许多研究表明,在肿瘤细胞内GnRH-a也许是通过阻碍生长因子如表皮生长因子、胰岛素样生长因子激发的促有丝分裂活动发挥生物效应[3]。GnRH-a一方面降低肿瘤细胞内生长因子及其受体的表达水平,另一方面干扰生长因子受体介导络氨酸磷酸化反应,从而达到抑制癌细胞增殖的目的。由于GnRH在外周肿瘤组织的受体分布与在垂体和性腺上的很相似,可能GnRH在肿瘤细胞上的信号传导通路和垂体上的也很相似,如通过磷酸脂酶C(PLC),蛋白激酶C(PKC)信号途径。

2.2 GnRH-a影响细胞凋亡

GnRH类似物抑制肿瘤细胞的确切机制尚不清楚,Fas-Fas配体系统与GnRH受体耦合作用可能是GnRH类似物引起肿瘤细胞凋亡的途径之一。Fas介导的细胞凋亡需要细胞表达Fas和Fas配体,或外源给予纯化的Fas配体,且Fas与Fas配体必须形成十字交联。位于细胞表面的Fas蛋白,既存在于正常细胞表面,也存在于肿瘤细胞表面,它通常引起细胞的凋亡,但有时也作为内源性诱导物引起细胞死亡。在有GnRH受体的子宫内膜癌细胞中,GnRH的激动剂可诱导Fas配体的产生。

3 GnRH-a与肿瘤

3.1 GnRH-a在肿瘤治疗的应用

目前,GnRH-a已成功用于前列腺癌、乳腺癌的治疗[2]。Segura等[4]对于早期乳腺癌研究发现,对于激素敏感型和早期乳腺癌的患者,单独或者合并三苯氧氨应用GnRH-a可达到与阿霉素一样的效果。资料显示,GnRH-a已作为绝经前恶性乳腺肿瘤的二线药[5]。用于前列腺癌,GnRH-a激动剂与外科手术切除的效果一致[6]。

3.2 GnRH-a在子宫内膜中的应用

GnRH-a对子宫子宫内膜癌的治疗作用尚处于试验阶段,Tang[7]等在体外实验中发现GnRH-a能抑制子宫内膜癌细胞的增殖。有研究报道[8],183例晚期子宫内膜癌,经GnRH-a应用治疗,22

例得到完全缓解(12%)。近期研究发现,约80%子宫内膜癌有促性腺激素释放激素(GnRH)受体表达[9],子宫内膜癌自分泌作用很可能依赖于GnRH的作用,因此,GnRH-a可通过ER和PR非依赖途径治疗子宫内膜癌。

综上所述,GnRH对子宫内膜癌有一定的疗效,特别是伴随着近年来对GnRH治疗子宫内膜癌机制的广泛关注与研究,GnRH治疗的临床应用取得了很大的进展,GnRH-a的应用前景很广阔。但由于临床应用时间短,缺乏大量的临床资料,GnRH在治疗子宫内膜癌的预后、药物剂量、用药时间及给药途径、联合用药等问题仍有待进一步研究。

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