抗真菌药物的耐药机制及其临床意义

抗真菌治疗,药敏结果与临床疗效常遵循“90-60”原则——敏感真菌感染,90%用相应的抗真菌药物治疗有效；而耐药真菌,治疗有效率为60%。临床耐药性即指临床用抗真菌药治疗敏感菌感染失败的情况。

常见侵袭性真菌感染的病原菌为念珠菌属,对吡咯类的主要耐药机制为：①外排机制,两大转运子基因家族CDR和MDR编码细胞膜外排泵,药物浓度降低。②靶位改变,作用靶位甾醇14α去甲基酶的编码基因ERG11发生突变,阻断吡咯类与该酶结合。③上调靶酶,靶酶基因拷贝数增加、转录水平上升和降解减少,靶酶表达增加。④旁路途径,基因ERG3突变,导致麦角固醇耗竭和中间代谢物积聚使吡咯类失去作用靶位。曲霉对吡咯类的耐药机制与念珠菌属类似,但相关基因位点不同。多烯类抗真菌药以两性霉素B为代表,念珠菌对两性霉素B耐药罕见,但已有MIC值增高的报道。丝状真菌对多烯类敏感性较差。曲霉属中,过去对两性霉素B最敏感的烟曲霉也出现了耐药株。两性霉素B与细胞膜上麦角固醇结合,形成孔蛋白通道,改变跨膜电位,破坏细胞功能。ERG3基因缺陷导致麦角固醇合成不足,产生耐药；另外,催化剂活性增高使氧化损伤敏感性下降也是机制之一。棘白菌素类阻断β-1,3-D葡聚糖的合成,破坏细胞壁结构和功能。棘白菌素类对念珠菌和曲霉作用很强,但对接合菌、隐球菌、毛孢子菌、足放线病菌和镰刀霉等均无作用。念珠菌属继发耐药与编码β-1,3-D葡聚糖合成酶的FKS1基因点突变有关；新生隐球菌耐药机制可能有葡聚糖合成酶产生点突变、外排泵或降解旁路。氟胞嘧啶可阻断DNA和RNA的合成,一些酵母因胞嘧啶通透酶基因突变而对氟胞嘧啶先天耐药,而继发耐药与氟胞嘧啶代谢酶缺陷有关。

近期深部真菌病的临床试验表明仅靠药敏试验不能有效指导临床用药。药敏试验有作用而临床治疗无效,称为临床耐药性。临床耐药性常见于：①经验治疗或先发治疗所采用的药物未能覆盖患者的致病真菌,或患者因接受各种免疫抑制药物或免疫调节剂治疗,导致免疫重建炎症综合征,其临床表现掩盖了抗真菌药的治疗效果。②真菌负荷过重,某些菌株毒力过强。③药物间相互作用、用药剂量不当或严重不良反应。④药物不易进入感染部位,或某些真菌可在留置导管等异物表面形成生物膜。⑤疗程不足,抗真菌治疗所需疗程较长,可能导致患者依从性差。⑥忽视基础疾病的治疗。

目前抗真菌药物中尚未发现耐药质粒或转座子导致的耐药性播散。临床耐药性是临床医师必须注意的问题。

Kanafani ZA,Perfect JR.Antimicrobial resistance：resistance to antifungal agents：mechanisms and clinical impact.Clin Infect Dis,2008,46(1)：120-128.