醋酸甲羟孕酮的药理作用与临床应用

叶思款，季 波，吴佩兹，张丽梅

（中国人民解放军广州军区广州总医院药剂科，广东 广州 510010）

醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）是一种合成的黄体孕激素，广泛用于治疗月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等，注射剂可用作长效避孕药，大剂量用于治疗乳腺癌等。现就其药理作用及临床应用简介如下。

1 药理作用

1.1 药效学

醋酸甲羟孕酮为作用较强的孕激素，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射时为黄体酮的20～30倍，口服时为炔孕酮的10～15倍。该药也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显的雄激素效应，最接近天然的孕酮。该药能增加宫颈黏液黏稠度；也可通过对下丘脑的负反馈作用抑制腺垂体促黄体生成素（LH）的释放，使卵泡不能发育成熟，抑制卵巢排卵，故有避孕作用。当血中药物浓度超过0.1 g/L时，LH和雌二醇（E2）均受到抑制，从而导致排卵受阻。

醋酸甲羟孕酮的抗肿瘤作用可能与其抗雌激素作用有关。大剂量时，该药可抵消雌激素促进肿瘤细胞生长的效应，对敏感细胞具有直接的细胞毒性作用，但对耐药细胞则无此作用；也可通过增强E2-脱氧酶的活性而降低细胞内雌激素的水平，诱导肝5α-还原酶而使雄激素不能转变为雌激素等，从而产生抗肿瘤效应。此外，该药还可通过对腺垂体的负反馈作用，抑制LH、促肾上腺皮质激素（ACTH）及其他生长因子的产生。

1.2 药动学

醋酸甲羟孕酮肌肉注射或口服给药后血药浓度均迅速上升。口服吸收良好，血药浓度峰值较高，但持续时间较短；肌肉注射时血药浓度峰值低于口服，但持续时间较长。该药口服后在胃肠道吸收，经2 h左右达血液浓度峰值，在肝内降解，1～2 d内主要以硫酸盐和葡萄糖醛酸盐形式随尿排泄。该药肌肉注射后4～20 d血药浓度达峰值，并局部储存于组织中缓慢释放而产生长效作用，可维持2～4周以上，剂量较大时可长达3个月，7～9个月后仍可从血液中检测到。该药的蛋白结合率为90% ～95%，分布容积为（20±3）L，可通过血-脑屏障，也可经乳汁分泌，约44%的原形药物随尿液排出，肌肉注射后的消除半衰期为6周[1]。

2 临床应用

2.1 妇科应用

用作长效避孕药：醋酸甲羟孕酮能抑制卵巢排卵，故常用作长效避孕药[2]。作为长效避孕针时，一次150 mg，每3个月1次，深部肌内注射。育龄妇女推荐于正常月经周期的前5 d注射，未进行母乳喂养的产妇于产后5 d内注射，母乳喂养的产妇于产后6周注射。因此，该药可以避免妇女重复怀孕[3]。120 mg剂量用于哺乳期妇女避孕，不影响其有效性，且可减少不良反应发生率[4]。

治疗痛经、月经不调、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产等：用于痛经时，口服给药，于月经周期第6日开始，一次2～4 mg，每日1次，连服20 d。用于功能性闭经时，口服给药，每日4～8 mg，连服5～10 d。用于功能性子宫出血和继发性闭经时，口服给药，自月经周期第16～21日开始，每日2.5～10 mg，连服 5～10 d。

用于药物流产术后：目前米非司酮配伍米索前列醇终止早孕在临床上广泛使用，完全流产率可达90%以上[5]。药物流产后宫腔组织残留，阴道出血时间长仍是目前尚未解决的主要问题。王爱延[6]对药物流产术后14 d仍有阴道淋漓出血、B超宫示腔内有强回声团或混合性光团（面积小于32 cm2）、尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）阴性且惧怕清宫术的70例患者，采用醋酸甲羟孕酮药物性刮宫配伍五加生化胶囊进行临床治疗，效果满意，避免了清宫术的损伤，减少了并发症的发生，也解除了部分妇女因惧怕清宫术而导致的心理恐惧和精神上的痛苦。

治疗子宫内膜异位症或子宫内膜异位引起的疼痛：口服给药时，可从每日6～8 mg开始，逐渐增加至每日20～30 mg，连用6～8周。肌肉注射时，每次50 mg、每周1次，或每次100 mg、每2周1次，疗程至少6个月。国外采用皮下给药治疗，子宫内膜异位引起的疼痛，于股前方或腹部前方皮下注射给予该药1剂（104 mg∶0.65 mL），每 3个月（12～14周）1次，用药不超过 2年，不需根据体重调整剂量。

治疗巧克力囊肿：蒋丽芳等[7]对25例巧克力囊肿患者进行了观察，于月经第1～5天内首次臀部肌肉注射醋酸甲羟孕酮150 mg，此后每间隔（90±7）d注射1次，半年为1个疗程，结果B超显示，用药前患者囊肿直径平均为（4.31±1.02）cm，用药后囊肿直径为（1.02±1.32）cm；患者用药前痛经症状基本消失或缓解，临床效果明显且安全、价廉、使用方便。

绝经后妇女使用：用于绝经期血管舒缩症状时，每次150 mg，每3个月深部肌肉注射1次。醋酸甲羟孕酮单独或联合雌激素用于绝经后妇女，可降低其半胱氨酸水平，不管使用的孕激素剂量多少，3年后对半胱氨酸的新陈代谢没有影响[8]。超过50岁的绝经后妇女长期使用醋酸甲羟孕酮，可提高其促卵泡激素（FSH）水平[9]。

2.2 抗肿瘤作用

醋酸甲羟孕酮常用于不能手术、复发性或转移性激素依赖性肿瘤的姑息治疗或辅助治疗，如乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌和前列腺癌等。用于乳腺癌时，口服每次500 mg，每日1～2次，至少服用1个月，有效者可长期服用；分散片每日口服400～800 mg，剂量可高达每日1 g；肌肉注射初始剂量为每日0.5～1 g，持续28 d，然后采用维持剂量，每次0.5 g，每周2次，直至缓解。Shujun Zhao等[10]的研究结果表明，长期口服醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜癌，可激活表皮生长因子受体，从而起到治疗的作用[10]。口服给药时每次100mg、每日3次，或每次500 mg、每日1～2次，至少服用1个月，有效者可长期服用（作为肌内注射后的维持量）。分散片的剂量为每日200～400 mg。用于前列腺癌时，口服，每次500 mg，每日1～2次，至少服用1个月，有效者可长期服用。用于肾癌时，口服，初始剂量为每次0.4～1 g，每周1次，若数周或数月内病情改善并稳定，则可改用维持剂量，每次0.4 g，每月1次[11]。

2.3 抗肿瘤的协同作用

对肿瘤化疗时的骨髓保护作用：醋酸甲羟孕酮能抑制骨髓干细胞的有丝分裂活性和分化，使细胞处于静止期，从而使化疗期间的白细胞无明显降低，化疗的耐受性提高，保证化疗顺利完成[12]。常用分散片，每日0.5～1 g，由化疗前1周用至1个化疗疗程后1周。

减轻化疗所致消化道反应：化疗联合醋酸甲羟孕酮，可使晚期胃癌患者的食欲、体重及一般状况评分较单纯化疗患者有明显改善，且胃肠道反应及骨髓抑制的发生率及严重程度较轻，且这种短疗程间断用药未见明显的肝、肾功能损害及深静脉血栓形成[13]。

对人结肠癌LS174T细胞体内生长抑制的作用：给予醋酸甲羟孕酮后，对人结肠癌移植瘤LS174T细胞生长具有显著的抑制作用和诱导凋亡作用，其机制可能与甲羟孕酮使LS174T细胞停滞于G1期及细胞表面Fas和FasL表达上调有关[14]。

增强顺铂对人卵巢癌耐药细胞的抗肿瘤作用：醋酸甲羟孕酮在体内具有明显的逆转人卵巢癌耐药细胞对顺铂的耐药作用，其机制可能与其可诱导细胞凋亡、增加细胞内顺铂的积累有关[15]。

抑制盆腔病理血管生成：醋酸甲羟孕酮对卵巢癌盆腔病理血管生成有明显抑制作用；联合化疗可延长卵巢癌患者的生存时间；髂内动脉造影显示的盆腔病理血管，可作为评价治疗效果及预后的指标；连续服用12个月的醋酸甲羟孕酮是安全的[16]。

2.4 其他应用

倪崇俊等[17]对23例老年男性慢性阻塞性肺疾病（COPD）伴慢性呼吸衰竭患者进行了观察，在检测血气和肺功能后，给予口服醋酸甲羟孕酮（60 mg/d）14 d，并于用药14 d及停药2，3，4周时检测血压、肺功能、血气分析。结果在服用醋酸甲羟孕酮2周后，平均动脉二氧化碳分压 （PaCO2）由 （49.89 ±3.21）mm Hg 降为 （44.01 ±3.77）mm Hg（P ＜0.01），平均动脉氧分压（PaO2）由（59.07 ±5.22）mm Hg上升为（62.98±5.87）mm Hg（P ＜0.01）；在停用醋酸甲羟孕酮3周后，PaCO2水平仍较基础值下降1.52 mm Hg（P＜0.05）。短程（14 d）口服醋酸甲羟孕酮（60 mg/d）能有效改善男性慢性呼吸衰竭患者的低氧血症及二氧化碳潴留，且每天顿服，服药方便，短程服药没有出现血脂及血压的升高，具有一定的临床价值。醋酸甲羟孕酮也可用于治疗女性多毛症，肌肉注射，每次100 mg，每月2次。

3 不良反应

随着研究的进一步深入，醋酸甲羟孕酮的临床应用日趋广泛，但在应用的同时，也不能忽视其严重的不良反应，如胆道梗阻、血栓性静脉炎、溢乳及异常阴道出血等，其他副作用尚包括过敏反应[18]、紧张、失眠、嗜睡、疲倦、抑郁、眩晕、头痛、荨麻疹、瘙痒、红疹、恶心和肿胀等。因此，应严格选择适应证及剂量，控制不良反应的发生。

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